应激与毛发颜色的关系研究进展

夏建军 申晓亮 苗江涛

应激与毛发颜色的关系研究进展

夏建军 申晓亮 苗江涛

本文从三方面介绍应激和毛发着色的关系：①应激的概念、应激反应的HPA轴系统和应激疾病的病理生理学基础。②毛发解剖结构、着色过程和毛发颜色相关研究进展。③应激和毛发颜色关系的研究现状。为了解应激和毛色关系与科学研究提供参考。

应激；毛发颜色；关系

随着经济的发展和生活节奏的加快，应激已成为人们生活中难以回避的因素。人受到应激时，会产生神经内分泌反应、细胞体液反应和心理反应等多种变化。其中，神经内分泌反应的HPA轴系统在躯体心理应激反应中作用最为突出。适当的反应可以提高机体对环境的适应能力，而反应过度则会引起机体损伤甚至疾病。业已证实，应激和皮肤病[1]、心血管疾病[2-3]、胃肠疾病[4-5]、癌症[6]、精神疾病[7-8]等的发生发展有密切关联。应激状态下的炎症反应、氧化应激反应和代谢障碍已被公认为应激类疾病的病理生理学基础。

毛发生长是动态周期性过程，可分为毛发生长初期(Ⅰ～Ⅵ)、退行期和静止期三个阶段[9]。毛发着色在生长初期进行，是毛囊黑色素细胞、基底层角蛋白细胞、真皮乳头的成纤维细胞等有序、相互作用的结果，包括黑色素在毛囊黑色素细胞中的合成、黑色素小体向角蛋白细胞的转运和毛干的形成等[10-11]。

作者单位：066100 北京军区北戴河疗养院

1 应激

1.1 应激的概念 应激指外环境、社会及心理因素刺激时出现的全身非特异适应性反应[12]。应激按作用时间长短可以分为急性应激和慢性应激。慢性应激剧烈程度较急性应激弱，但作用时间较长。应激按照作用效果，可以分为良性应激和病理性应激。病理性应激可能引起机体过度的神经内分泌反应、细胞体液反应和心理反应等，甚至引起疾病。

在应激的神经内分泌反应中，机体主要通过两条途径对应激做出应答：①交感-肾上腺髓质系统。②下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)。前者的主要作用在于唤起机体的应急反应，使机体各器官处于动员状态，随时抵御外界危险。后者在应激引起的机体神经内分泌反应和疾病发生发展中起重要作用。

机体处于应激状态时，机体的内环境发生变化。该变化导致的细胞生长环境变化使细胞处于应激状态，即细胞应激。应激状态细胞的信号转导通路会发生改变，并诱导热休克蛋白、急性反应蛋白的分泌，从而引起应激的细胞体液反应。此外，应激对人的情绪具有显著影响。

1.2 HPA轴系统

1.2.1 CRH的表达调控 CRH在中枢和外周系统都有表达，表达过程受转换酶PC1和PC2调控[13]。诱导中枢CRH基因表达的信号转导通路包括cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)通路、钙离子/钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路和二酰甘油依赖的蛋白激酶C(PKC)通路三条。在中枢，神经递质类、神经肽类和细胞因子类促进其释放，糖皮质激素、雌激素和γ-氨基丁酸(GABA)抑制其释放。此外，强啡肽、P物质、生长抑素和加兰肽也抑制CRH的释放[14-15]。在中枢，应激相关的CRH主要在下丘脑室旁核合成，并转运至垂体前叶储存释放。除下丘脑外，CRH在大脑其他部位如垂体前叶也有少量表达，起调节CRH1型受体(CRH-1R)表达的作用。研究表明，CRH对免疫系统、生殖系统也有调节作用[16-17]。

CRH在外周器官如子宫内膜和皮肤等均有表达，且作用根据靶点而异。外周CRH的合成过程与中枢类似。前列腺素、表皮生长因子和血小板生长因子可以促进外周CRH合成，一氧化氮(NO)和孕激素则抑制其合成。对C57BL/6小鼠的研究发现，在皮肤，CRH存在于毛囊皮脂腺单元、表皮基底层的角蛋白细胞、外毛根鞘(ORS)和生长期毛囊的基底层[18]。CRH在毛囊生长初期表达最高，在退行期和静止期最低。有研究表明，皮肤CRH可能通过传入神经传入皮肤，这可能利于调节局部CRH依赖的POMC的表达[19]。UVB促进正常黑素细胞产生CRH，福司柯林促进黑素瘤和扁平癌细胞表达CRH，地塞米松起抑制作用。

1.2.2 CRH受体的结构、表达调控及作用 CRH受体(CRH-R)由CRH-1R和CRH-2R两种基因编码，属七次跨膜蛋白家族，在胞内和Gs藕连。不同的基因产物在组织的分布不同，CRH-2R主要分布于免疫细胞、胎盘、血管内皮等外周组织，位于不同组织器官的CRH-R介导不同的作用。CRH-R的信号转导通路包括cAMP依赖的信号转导通路和Ca2+激活的信号通路两条。研究显示，CRH通过CRH-1R激活cAMP的活性高于CRH-2R[20]。在中枢和免疫细胞，CRH-R均可介导免疫作用。在中枢，CRH可导致局部粒细胞脱粒，引起CRH-1R介导的免疫抑制作用；而在外周，其作用比较复杂，甚至可以诱导促炎因子释放从而起到促炎作用。研究发现，CRH对不同活性单核细胞的IL-1释放均有调节作用，从而对炎症起调节作用。CRH-R的表达和激活受CRH和CRH结合蛋白的调控，CRH结合蛋白对CRH具有高度特异性，可中和循环系统中的大量CRH。

在鼠的毛囊，CRH-1R的表达具有周期依赖性。C57BL/6小鼠皮肤毛囊在整个周期过程中均表达CRH-1R mRNA，CRH-1R位于ORS的角蛋白细胞、毛发生长初期Ⅵ的真皮乳突、内毛根鞘(IRS)的角蛋白细胞和退行早期的ORS区。离体试验表明，CRH促进毛囊角细胞的增殖具有周期依赖性，CRH促进毛囊生长初期Ⅳ和静止期角蛋白细胞增生，抑制生长初期Ⅱ角蛋白细胞增殖[19]。对恶性黑色素细胞株的研究表明，CRH可以引起细胞内Ca2+的释放，且可被α-CRH拮抗。在人类正常毛囊中也已经检测到CRH-R的存在，并且可以被UVB上调。

1.2.3 前阿片黑素细胞皮质激素(POMC)的结构及表达调控 在中枢，POMC经过细胞特异的剪接加工和修饰作用，可以产生ACTH、内啡肽、促黑激素(MSH)和促脂解素。在POMC的加工修饰过程中，激素原转化酶PC1和PC2的裂解作用起重要作用。PC1主要在促肾上腺皮质激素细胞产生，调控ACTH的合成和释放；而在促黑激素细胞，PC1、PC2和羧肽酶E共同调控α-MSH和β-内啡肽的产生和释放。POMC的合成和释放具有组织特异性，且受多种激素调控。在垂体，CRH、AVP、血清素、催产素、AngⅡ、缓激肽和瘦素上调其合成和释放，肾上腺糖皮质激素具有双重作用，GABA抑制其合成和释放。促炎因子IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α、γ促进POMC基因表达和POMC合成[21]。IL-1和TNF-α的调节有微效短环和强效长环两条途径，而IL-6主要通过长环起作用，TNF-γ对POMC的快速刺激效果后伴随着显著的抑制效果。促炎因子的上述效果通过酪氨酸酶的磷酸化和增强CRH对POMC的促进效果起作用。有研究发现，IL-1β可以激活细胞信号通路的抑制剂，抑制POMC基因表达和相关蛋白的释放，从而形成POMC表达的负反馈通路[22]。由于皮肤缺乏获得下丘脑神经内分泌因子的通路，推测免疫系统在皮肤POMC调节中起重要作用。

POMC及其衍生物在外周系统也有表达，但和中枢POMC mRNA的长度存在差异。在皮肤，β-内啡肽主要在皮质细胞表达，ACTH主要在表皮和ORS的角蛋白细胞表达，β-MSH主要存在于毛囊、汗腺导管和表皮角蛋白细胞。POMC的表达具有毛囊周期依赖性，POMC mRNA及其相关蛋白在毛发生长初期表达活跃，静止期检测不到表达；对小鼠皮肤提取物的检测发现，β-内啡肽在毛囊生长初期表达增加，退行期下降，静止期表达活性最低；神经束和毛囊周围的神经末梢在整个周期中均表达α-MSH，而在ORS的角蛋白细胞和头发干细胞，只在毛发生长初期Ⅳ中可检测到其表达[23]。这表明POMC在毛囊周期中具有一定作用，但是否只有和中枢等长的POMC在毛囊周期中起作用还有待研究。ACTH的免疫活性和β-内啡肽具有类似的毛囊周期依赖性。此外，在毛发生长初期Ⅲ～Ⅳ时，可以在真皮皮脂腺检测到POMC mRNA，而POMC mRNA在表皮最初出现是在表皮角蛋白细胞和毛囊生长初期Ⅰ的ORS，在毛发生长初期Ⅳ达到最高。上述过程均伴随着转化酶PC1和PC2的相应变化。糖皮质激素类药物地塞米松可以抑制POMC mRNA在皮肤中的表达，该过程可能通过下调α-MSH受体(MC1R)和降低酪氨酸酶活性起作用。同时，地塞米松可以促进毛囊向退行期转化并快速抑制黑色素细胞活性。

1.2.4 黑皮质素受体(MCR)MCR是POMC衍生物的受体，包括MC1R-MC5R五种亚型，皮肤只表达MC1R、MC2R、MC5R三种受体[24]。不同类型受体对底物亲和力不同，MSH、ACTH同MCR作用，β-内啡肽同阿片肽受体作用。MC1R对α-MSH有高度亲和力，在调节皮肤着色方面起重要作用。MCR属于G蛋白偶连受体家族，信号转导通路可能包含cAMP通路和PKC通路。cAMP信号转导通路对环境中钙离子具有依赖性，但也有研究表明，POMC信号转导过程没有PKC途径也可以正常进行。对ACTH受体的研究发现，钙离子和脂氧合酶产物在信号转导中起一定作用。α-MSH激活的MC5R通路包括JAK2和STAT1通路。在单核细胞系，α-MSH通过MC1R激活cAMP通路抑制促炎因子引起的细胞核NFkB的表达，而NFkB的活性在细胞因子和黏附分子的表达中有重要作用。研究发现，MCR和配体结合后，会发生内化并定位于高尔基体，表明在胞内同样存在MSH受体。

研究表明，MSH受体的表达仅限于细胞周期的G2期。促进细胞内cAMP产生的因素，如MSH和ACTH，均可上调其受体的表达，从而形成自反馈调节回路。在黑色素细胞，众多细胞因子均可以上调MC1R基因的表达[25-26]；而维甲酸在刺激MCR表达的同时，抑制MSH引起的黑色素表达；TNF-α抑制黑素细胞MC1R表达；刺鼠信号蛋白(ASP)竞争性抑制α-MSH对MC1R的作用。

1.3 应激疾病的病理生理学基础 业已证实，应激与机体炎症反应、氧化应激反应和代谢存在密切联系。应激诱导的神经内分泌因子不仅可以作用于神经组织或细胞，引起机体多种炎症因子的分泌，而且可以作用于免疫器官，动员炎症细胞转移[27]。胸腺激素、炎症因子等也可以作用于相应器官，调节应激相关激素的分泌。应激使机体处于氧化应激状态，此外，应激会伴随机体糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。目前，应激导致的炎症反应[28-30]、氧化应激反应[31]和代谢障碍[32]已被公认为应激类疾病的病理生理学基础。

2 毛发

2.1 毛发的结构 人类毛发分为长毛、短毛、毳毛和胎毛。作为长毛，头发由皮肤外部的毛干和内部的毛根、毛囊三部分组成。毛干和毛根由内至外可分为毛髓质、毛皮质、毛小皮三层，由角蛋白细胞组成。毛根末端膨大为毛球。毛球中央内凹，和毛囊真皮乳头连接。生长初期毛球主要包含角蛋白细胞、黑色素细胞及其干细胞，角蛋白细胞是组成毛干和内毛根鞘的成分，黑色素细胞则是合成黑色素的场所。真皮乳头中包含神经末梢，对毛囊起一定的调节作用。在毛囊皮脂腺下部，毛囊突起，认为是毛囊干细胞库，在毛囊周期中将干细胞补充至毛球[33]。

2.2 毛发的生长与着色

2.2.1 黑色素干细胞和黑色素细胞 黑色素干细胞衍生自神经嵴，并通过间充质迁移至表皮、真皮、毛囊及眼睛色素层等部位。其迁移过程受多种因子调控，毛囊分泌的干细胞因子(SCF)对c-KIT(对黑素细胞的活化有重要作用)阳性黑色素干细胞的诱导有重要作用[34]。黑色素干细胞到达靶部位后，分化成黑色素细胞。在皮肤，真皮黑色素干细胞数量在孕期下降，并在出生前逐渐消失；而表皮-真皮连接处的黑色素干细胞分化成黑色素细胞并产生黑色素。生长初期的毛囊黑色素细胞根据毛囊不同，可以特异性地分化成不同亚型，具有黑色素合成活性的黑素细胞主要存在于头发生长初期的毛球部，位于角蛋白细胞的下方。

2.2.2 黑色素小体 在合成真黑素的黑色素细胞中，根据黑色素小体的结构、含黑色素数量可以将其成熟过程分为四个(Ⅰ～Ⅳ)时相。黑色素小体在高尔基体合成，在其装配过程中，可以从高尔基体内获得合成黑色素所需的酶和结构蛋白 (除酪氨酸酶)；在Ⅱ相中，黑色素小体变的狭长，从高尔基体中获得酪氨酸酶，并开始出现少量黑色素沉积[35]。Pmel 17作为重要的黑素小体结构蛋白，对Ⅰ/Ⅱ相转化起重要作用[36]；Ⅲ相黑色素小体开始大量合成黑色素并在内部纤维上沉积；Ⅳ相黑色素小体呈椭圆形，有大量黑色素沉积，酪氨酸酶活性降低。棕黑素小体的发育过程与此类似，但一直保持圆形且不出现纤维化。

2.2.3 黑色素的合成 哺乳动物中黑色素包括真/棕黑素两种[37]。真黑素是由5，6-二羟吲哚(DHI)和5，6-二羟吲哚-2羧酸(DHICA)组成的高度异质性的复合体，棕黑素是含硫的苯丙噻唑衍生物。黑色素合成至少有酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸相关蛋白1(TYRP1)和多巴异构酶(DCT)三种酶参与。TYR是合成黑色素最重要的酶，催化酪氨酸形成黑色素中间体；TYRP1和DCT进一步将黑色素中间体加工成不同类型。在TYR合成过程中，钙连接蛋白对TYR的正确折叠起重要作用。此外，TYRP1在酪氨酸酶向黑素小体的运输中起关键作用，DCT在黑素小体中具有解毒作用。黑色素的合成还包括一些诸如结构蛋白和调节PH的相关蛋白等黑色素细胞特异蛋白的参与[38]。黑色素的合成过程大致为：酪氨酸酶催化酪氨酸转化成多巴(DOPA)，DOPA被进一步氧化成多巴醌，多巴醌经过多步的脱羧、氧化和聚合作用生成二羟吲哚(DHI)，进而形成DHI黑色素(真黑素)。然而，当DCT存在时，催化多巴醌生成二羟吲哚羧酸(DHICA)，进而形成DHICA黑色素(棕黑素)。棕黑素的合成与真黑素有共同通路，但在形成多巴醌后要经过半胱氨酸的轭合作用形成半胱氨酸多巴，最终形成棕黑素[39]。

2.3 毛发颜色研究的现状 目前关于毛发颜色的研究主要集中于年龄因素和“少白头”。其机制目前主要有以下几个方面：①遗传因素[40]。②氧化应激因素[41-42]。③免疫炎症因素[28-43]。④精神因素[44-45]。这些因素直接或间接引起黑色素合成减少或转运紊乱，导致毛发颜色改变。

张联珠和姜英勤等[46-47]通过调查发现，“少白头”表现出常染色体显性遗传特点；Shi Y等[48]发现，“少白头”是机体抗氧化功能减弱的结果；Sharguie KE等[41]发现氧化应激在“少白头”的发生发展中起作用；Arck PC等[49]发现，随着年龄增长，毛囊氧化应激引起组织损伤和黑色素细胞凋亡，并诱导白发产生；Gould RM等[43]研究表明，自身免疫可能与“少白头”发生存在关联；而Davis T[28]等发现，维尔纳综合征患者会出现“少白头”现象，可能和患者体内高浓度炎症因子有关；Ralf Paus[44]通过观察发现，在人受到应激时，会产生毛发颜色的变化。Tobin DJ等[50]发现在“少白头”患者中，不仅有黑色素细胞数量和酪氨酸酶活性的下降，黑色素小体的转运也发生障碍。

3 应激和毛发颜色关系的研究进展

3.1 HPA轴系统和黑色素合成 POMC基因敲除的小鼠表现出肾上腺功能减退和毛色变浅现象；在人的POMC基因发生突变时，也表现出类似现象。当POMC表达过量时，黑色素细胞产生黑色素增多，皮肤着色加深。

目前认为对着色有促进作用的激素主要有ACTH、α-MSH和β-MSH三种，起作用的为其中的His-Phe-Arg-Trp氨基酸序列。γ-MSH可以通过调节黑色素细胞对促黑素激素的敏感性，间接调节黑色素合成。对啮齿动物黑素细胞的研究发现，MCR不仅可以通过激活cAMP信号通路调节黑色素细胞功能，也可以对细胞增殖产生作用。对人黑色素细胞的研究发现，ACTH、α-MSH和β-MSH在正常生理浓度下可以通过TYR活性、TYRP活性和真/褐黑素比例调节黑色素合成，而且可以促进细胞增殖、突起形成和cAMP产生。此外，α-MSH可以抑制TNF-α介导的人黑素细胞内黏附分子-1的表达。MC1R基因的突变可以导致人的头发变红。在体研究发现[44]，MSH对黑色素合成的作用受细胞基因型和毛囊周期的影响。人类整体使用α、β-MSH和ACTH可以刺激皮肤着色，α-MSH在皮下使用则促进局部着色加深。此外，在皮肤着色加深的患者，其α-MSH分泌增多。

对人的研究发现，ACTH的过度表达可以导致多毛症[51]。对鼬鼠和貂的研究发现，垂体切除可以抑制换毛，α-MSH和ACTH可改善症状。双侧肾上腺切除可以诱导垂体ACTH的快速释放和毛发周期向初期转化。皮内注射ACTH可以直接促进貂的毛发生长。在C57BL/6小鼠，ACTH可以促进静止期毛发向生长初期转化，并提前进入退行期。在毛发生长着色过程中，局部免疫系统、黑色素合成转运系统、MC1R活性和POMC的合成与毛囊周期保持一致，此外，神经对毛囊的支配也发生周期性变化。研究发现，在皮肤存在CRH-POMC系统，其作用与中枢该系统作用类似[52]。在皮肤，由于局部POMC对相应受体有竞争作用，皮肤外组织产生并转运至皮肤的POMC在皮肤中的作用具有局限性，只有在皮肤POMC产量下降时，其他部位产生的POMC才具有一定的作用。

调节皮肤CRH-POMC系统的因素有多种。UVB可以促进CRH、POMC及其受体的产生，进而影响皮肤着色。皮肤免疫系统的产物同样可以调CRH-POMC系统活性。例如，IL-1不仅促进皮肤细胞POMC、ACTH、α-MSH及β-LPH的表达，而且促进MC1R的表达。CRH、POMC及其受体的表达也随毛发生长周期改变。研究发现，地塞米松不仅抑制人的皮肤细胞表达CRH、POMC及其受体的表达，而且通过促进毛发生长初期向静止期的转化抑制黑色素合成。此外，机体的病理性改变和细胞代谢产物也可以对POMC系统产生调节作用。

3.2 应激和毛发颜色的关系 目前针对应激和毛发颜色关系的研究主要集中于精神因素对毛发颜色影响的调查研究、UVB引起的皮肤紫外线损伤、应激相关激素对毛发周期和着色的影响等方面。路玉兰等[45]对青年学生调查发现，心理压力大和长期失眠学生，其“少白头”发生率显著高于对照人群；张焕春[53]的调查研究也得得出了类似结论；Poeqqeler B等[54]发现，电离辐射通过皮肤氧化应激引起毛囊损伤和毛囊细胞的DNA氧化损伤；Wei Chin Chou等[55]发现，UVB暴露造成的皮肤损伤可以导致小鼠毛色变浅，该过程和ACTH和MC1R介导的黑色素细胞和黑色素干细胞由毛囊向皮肤表皮转移相关；Chiang-Wen Lee等[56]发现，抗炎和抗氧化治疗可以有效缓解UVB引起的皮肤损伤；Peters EM和Arck PC等[57-58]证实，应激引起的P物质的释放，在调节毛发周期和诱导角蛋白细胞凋亡中可能起到重要作用。Peters EM等[59]还发现，应激可以引起毛发周期向静止期转化，该过程通过神经生长因子促进神经炎症实现。

4 小结

随着人们生活水平的提高，对外表的关注程度也随之增加。而毛发作为外表的重要载体，越来越受到人们的重视。因此，对毛发着色的研究，不仅具有科学意义，而且具有一定的现实意义。虽然目前针对应激和毛发颜色关系的研究取得了一定成果，但缺乏躯体心理应激对毛发颜色影响的试验报道。本文可以为了解应激和毛色关系与相关研究提供参考。

[1]Hirotsu C，Rydlewski M，Araujo MS.et al.Sleep loss and cytokines levels in an experimental model of psoriasis[J].PloSone，2012，7(11)：1371.

[2]Khan SG.Impaired neuronal nitric oxide synthase-mediated vso dilator responses to mental stress in essential hypertension[J].Hypertension，2015，65(4)：903-909.

[3]Martinez-Esparza M，Jimenez-CervantesC，Solano F，etal.Mechanisms of melanogenesis inhibition by tumor necrosis factor-alpha in B16/F10 mouse melanoma cells[J].European journal of biochemistry/FEBS，1998，255(1)：139-146.

[4]DevanarayanaNM.Abdominalpain-predominantfunctionalgas trointestinal diseases in children and adolescents：prevalence，sym ptomatology，and association with emotionalstress[J].Journal of pediatric gastroenterology and nutrition ，2011(53)：659-665.

[5]Pace V，Barilla F，Bonanni G.The role of emotional stress in pathogenesis of gastrointestinal diseases and the importance of psychopharmacologic combinations in their treatment[J].Bolettino chimico farmaceutico ，1990，129(12)：3S-9S.

[6]Baron Bl.Comparative Proteomic Analysis of Two Stress mana management Strategies in Pancreatic Cancer[J].Cancer ge nom ics&proteomics，2015(12)：83-87.

[7]Zhao J.Metabolomic identification of biochemical changes induced by fluoxetine and imipramine in a chronic mild stress mouse model of depression[J].Scientific reports，2015(5)：8890.

[8]Jiang Y，Zhu J.Effects of sleep deprivation on behaviors and abnormal hippocampal BDNF/miR-10B expression in rats with chronic stressdepression[J].Internationaljournalof clinical and experimental pathology，2015(8)：586-593.

[9]Baker RE，Murray PJ.Understanding hair follicle cycling：a systems approach[J].Current opinion in genetics&development，2012，22(6)：607-612.

[10]Schallreuter KU，Salem MM，Hasse S.et al.The redox-biochemistry of human hair pigmentation[J].Pigment cell&melano ma research，2011(24)：51-62.

[11]SlominskiA，Wortsman J，Plonka PM，etal.Hairfollicle pigmentatio[J].The Journal of investigative dermatology，2005，124(1)：13-21.

[12]蒋春雷，王云霞.应激与疾[M].上海：第二军医大学出版社，2014：1-8.

[13]Brar B，Sanderson T，Wang N，et al.Post-translational proce ssing of human procorticotrophin-releasing factor in transfected mouse neuroblastoma and Chinese hamster ovary cell lines[J].The Journal of endocrinology，1997，154(3)：431-440.

[14]Besedovsk HO，del Rey A.Immune-neuro-endocrine interactions：facts and hypotheses[J].Endocrine reviews，1996(17)：64-102.

[15]Itoi K，Seasholtz AF，Watson SJ.Cellular and extracellular reregulatory mechanisms of hypothalamiccorticotropin-releasing hormone neurons[J].Endocrine journal，1998，45(1)：13-33.

[16]Pecori Giraldi F，Cavagnini F.Corticotropin-releasing hormone is produced by rat corticotropes and modulates ACTH secretion in a paracrine/autocrine fashion[J].The Journal of clinical investigation，1998，101(11)：2478-2484.

[17]Torpy DJ，Chrousos GP.The three-way interactions between the hypothalamic-pituitary-adrenal and gonadal axes and the immune system[J].Bailliere's clinical rheumatology，1996(10)：181-198.

[18]Roloff B，Fecherk K，Slominiski A，et al.Hair cycle-dependentexpression ofcorticotropin-releasingfactor(CRF)and CRF receptors in murine skin[J].FASEB journal：official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology，1998，12(3)：287-297.

[19]Slominski AT，Botchkarev V，Choudhry M，et al.Cutaneous expression of CRH and CRH-R.Is there a“skin stress response system?”[J].Annals of the New York Academy of Sciences，1999，885(10)：287-311.

[20]Wei E，Thomas HA，Christian HC，et al.D-amino acid-sub stituted analogs of corticotropin-releasing hormone(CRH)and urocortin with selective agonist activity at CRH1 and CRH2beta receptors[J].Peptides，1998,19(7)：1183-1190.

[21]Blalock JE.The syntax of immune-neuroendocrine communication[J].Immunology today，1994，15(11)：504-511.

[22]Auernhammer CJ，Chesnokova V，Bousque，C，et al.Pituitary corticotroph SOCS-3：novel intracellular regulation of leukemiainhibitory factor-mediated proopiomelanocortin gene expression and adrenocorticotropin secretion[J].Molecular endocrinology(Baltimore，Md.)，1998，12(7)：954-961.

[23]Paus R.The skin POMC system(SPS).Leads and lessons from the hair follicle[J].Annals of the New York Academy of Sciences，1999，885(10)：350-363.

[24]Cone RD，Lu D，Koppula S，et al.The melanocortin receptors：agonists，antagonists，and the hormonalcontrolofpigmentation[J].Recent progress in hormone research，1996，51(7)：287.

[25]Chakrabort AK，Funasaka Y，Slominski A，et al.UV light and MSH receptors[J].AnnalsoftheNew York Academy of Sciences，1999，885(10)：100-116.

[26]FunasakaY，ChakrabortyAK，HayashiY，etal.Modulation of melanocyte-stimulating hormone receptor expression on normal human melanocytes：evidence for a regulatory role of ultraviolet B，interleukin-1alpha，interleukin-1beta，endothelin-1 and tumour necrosis factor-alpha[J].The British journal of dermatology，1998，139(2)：216-224.

[27]DhabharFS.Stress-induced changesin immune celldistribution and trafficking：Implications for immunoprotection versus immunopathology[J].Neural and neuroendocrine mechanisms in host defense and autoimmunity，2006:7-25.

[28]Davis T，Kipling D.Werner Syndrome as an example of inflamm-aging：possible therapeutic opportunities for a progeroid syndrome?[J].Rejuvenation research，2006(9)：402-407.

[29]Le Bidre El.Alopecia areata during anti-TNF alpha therapy：Nine cases[J].Annales de dermatologie et de venereologie，2011，138(4)：285-293.

[30]Zhang Y，Liu L，Peng YL，et al.Involvement of inflammasome activation in lipooly saccharide-induced mice depressive-like behaviors[J].CNS neuroscience&therapeutics，2014，20(2)：119-124.

[31]Bukhari SA，Naqvi SA，Nagra SA，et al.Assessing of oxidative stress related parameters in diabetes mellitus type 2：Cause excessive damaging to DNA and enhanced homocysteine in diabetic patients[J].Pakistan journal of pharmaceutical sciences，2015，28(2)：483-491.

[32]Liu YZ.Chronic stress induces steatohepatitis while decreases visceral fat mass in mice[J].BMC gastroenterology，2014(14)：106.

[33]Schneider MR，chmidt-Ullrich R，Paus R.The hair follicle as a dynamic miniorgan [J].Currentbiology：2009(19)：132-142.

[34]Peters EM，Tobin DJ，Botchkareva N，etal.Migration of melanoblasts into the developing murine hair follicle is accompanied by transient c-Kit expression[J].The journal of histochemistry and cytochemistry：official journal of the Histochemistry Society，2002(50)：751-766.

[35]KushimotoT，BasrurV，Valencia JC，etal.A modelfor melanosome biogenesis based on the purification and analysis of early melanosomes[J].Proceedings of the National A-cademy of Sciences of the United States of America，2001，98(19)：10698-10703.

[36]Berson JF，Harper DC，Tenza D，et al.Pmel 17 initiates pre melanosome morphogenesis within multivesicularbodies[J].Molecular biology of the cell，2001(12)：3451-3464.

[37]Prota G.The chemistry of melanins and melanogenesis.Fortscritteder Chemie organischer Naturstoffe Progress in the chemistry oforganic naturalproducts[J].Progres dans la chimie des substances organiques naturelles，1995(64)：93-148.

[38]Basrur V，Yang F，Kushimoto T，et al.Proteomic analysis of early melanosomes：identification ofnovelmelanosomalproteins[J].Journal of proteome research，2003(2)：69-79.

[39]Ito S，Wakamatsu K，Ozeki H.Chemical analysis of melanins and its application to the study of the regulation of melanogenesis[J].Pigment cell research/sponsored by the European Society for Pigment Cell Research and the International Pigment Cell Society，2000，13(8)：103-109.

[40]Trueb RM.Aging of hair[J].Journal of cosmetic dermatology，2006(4)：60-72.

[41]Sharquie KE，TurkiKM，Abu-RaghifAR，etal.Oxidative stress in patients with premature hairgrayness[J].Saudi medical journal ，2005，26(11)：1310-1311.

[42]Trueb RM.Oxidative stress in ageing of hair[J].International journal of trichology，2009(1)：6-14.

[43]Gould L，Reddy CV，Oh KC，et al.Premature hair graying：a probable coronary risk factor[J].Angiology，1978，29(11):800-803.

[44]Paus R.A neuroendocrinological perspective on human hair follicle pigmentation[J].Pigmentcell& melanoma research，2011，24(1)：89-106.

[45]路玉兰，汪静雪，孙明珠.廊坊市青少年白发情况调查[J].中国学校卫生，2005，26(4)：348.

[46]张联珠，车德才，倪春娟，等.早白发病遗传方式的观察[J].长治医学院学报，1994(1)：11-14.

[47]姜英勤，刘艳，吴巨，等.白发与钙、镁及遗传关系讨论[J].微量元素与健康研究，1995：12(1)：43-44.

[48]Shi Y，Luo LF，Liu XM，et al.Premature graying as a consequence of compromise d antioxidantactivity in hairbulb melanocytes and their precursors[J].PloS one，2014，9(4)：93589.

[49]Arck PC，Overall R，SpatzK，et al.Towards a“free radical theory of graying”：melanocyte apoptosis in the aging human hair follicle is an indicator of oxidative stress induced tissue damage[J].FASEB journal：official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology，2006，20(9)：1567-1569.

[50]Tobin D，Paus R.Graying：gerontobiology of the hair follicle pigmentary unit[J].Exp Gerontol，2001(36)：29-54.

[51]Van Neste D，Tobin DJ.Hair cycle and hair pigmentation：dynamic interactions and changes associated with aging[J].Micron(Oxford，England ：1993)，2004，35(3)：193-200.

[52]Ito N，Ito T，Kromminga A，etal.Human hair follicles display a functional equivalent of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and synthesize cortisol[J].FASEB journal：official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology，2005，19(10)：1332-1334.

[53]张焕春，秦前红，林杰，等.中专生722名白发现况调查分析[J].中国卫生学生，1997，18(2)：134-135.

[54]PoeggelerB，BodoE，NadrowitzR，etal.A simple assay forthe study ofhuman hairfollicle damage induced by ionizing irradiatio[J].Exp Dermatol，2010，19(8)：306-309.

[55]Chou WC，Takeo M，Rabbani P，et al.Direct migration of follicular melanocyte stem cells to the epidermis after wounding or UVB irradiation is dependent on Mc1r signaling[J].Nature medicine，2013，19(7)：924-929.

[56]LeeCW，KoHH，ChaiCY， etal.EffectofArtocarpus communis Extract on UVB Irradiation-Induced Oxidative Stress and Inflammation in Hairless Mice[J].International journal of molecular sciences，2013，14(2)：3860-3873.

[57]Peters EM，Arck PC，Paus R.Hair growth inhibition by psychoemotional stress： a mouse model for neural mechanisms in hair growth control[J].Exp Dermatol，2006，15(1)：1-13.

[58]Arck PC，HandjiskiB，Hagen E，etal.Indicationsfora'brain-hair follicle axis (BHA)'：inhibition of keratinocyte proliferation and up-regulation ofkeratinocyte apoptosisin telogen hair follicles by stress and substance P[J].FASEB journal：official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology，2001，15(13)：2536-2538.

[59]PetersEM，HandjiskiB，KuhlmeiA，etal.Neurogenicinflammation in stress-induced termination of murine hair growth is promoted by nerve growth factor[J].The American journal of pathology，2004，165(1)：259-271.

The article introduces the relationship between stress and hair coloring from three aspects.①The definition，the HPA shaft system of stress reaction and pathophysiological basis of stress-induced diseases.②The anatomical structure of hairs，the process of coloring and recent research progress on hair colors.③Recent researches on the relationship between stress and hair colors to provide scientific references for the relationship between stress and hair colors.

Stress；Hair colors；Relationship

1005-619X(2017)11-1140-06

10.13517/j.cnki.ccm.2017.11.007

申晓亮

2017-08-10)