带状疱疹后神经痛病人脑功能性磁共振成像的研究进展

伍 颖 王烈菊 郁丽娜 张冯江 严 敏

（浙江大学医学院附属第二医院麻醉科，杭州310009）

带状疱疹后神经痛病人脑功能性磁共振成像的研究进展

伍 颖 王烈菊 郁丽娜 张冯江 严 敏△

（浙江大学医学院附属第二医院麻醉科，杭州310009）

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 是临床上一种常见的慢性神经病理性疼痛综合征，脑功能性磁共振成像研究表明带状疱疹后神经痛病人伴随着多个脑区如海马回、纹状体、前扣带回、丘脑、S1、岛叶等的基础活动变化及其之间功能连接网络的重塑，这些脑区涉及感觉、情绪、认知、学习记忆等多方面功能。本文将就带状疱疹后神经痛相关脑区基础活动变化和功能连接重塑的中枢机制研究进展做一简要综述，同时也为研究带状疱疹急性期向后遗神经痛期转化机制提供线索。

带状疱疹；带状疱疹后神经痛；功能性磁共振成像；脑区；功能连接

1. 带状疱疹后神经痛

带状疱疹后神经痛是带状疱疹皮肤损害愈合后，受累区域出现持续性自发痛、轻触痛和感觉异常、并且超过3个月的一种慢性神经病理性疼痛综合征[1]，是带状疱疹最常见的慢性并发症，据报道带状疱疹有2%～35%会发生PHN[2]。随着人口老龄化的到来，高龄作为PHN危险因素之一，20.6%的≥50岁的病人会由带状疱疹急性期转变为带状疱疹后神经痛，且这个比例会随着年龄的增加而增加[3]，这不仅严重影响人的生活质量，还会造成巨大的医疗负担，因此针对其机制展开的治疗显得尤为重要。

PHN是一种复杂的神经病理性疼痛，是由带状疱疹阶段外周神经持续损伤所致的结果，PHN的形成可能存在着周围神经和中枢神经双重机制。神经损伤诱导初级传入神经元发生神经化学、生理学、解剖学的变化，同时接受炎症刺激，产生异位冲动致外周敏化；C纤维末梢部分严重变性，A纤维的中枢端发芽并与之前由C纤维支配的受体相接触，导致触诱发痛，同时损伤的轴突释放兴奋性氨基酸和神经肽，使得突触前膜和突触后膜受体、离子通道结构改变，使得脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元过度兴奋导致中枢敏化[4]。目前关于PHN的研究多停留在脊髓水平，且具体的分子生化机制尚不完全明确，关于PHN脑方面的研究也相对较少，本文综述PHN病人脑功能性磁共振成像 (functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI) 的研究进展，从一种新颖的无创的核磁共振技术角度解释PHN的脑区机制，为未来研究PHN相关脑区具体分子机制以及带状疱疹急性期向后神经痛期转化机制提供线索。

2. fMRI应用于慢性神经病理性疼痛的研究进展

现代研究发现，完整的痛觉信号包括两种成分，即反映伤害性刺激参数（性质、定位、强度）的感觉辨别成分以及反映情绪效应和产生逃避行为的情感动机成分。与之相应地，在脑内存在两条平行上传的通路， 外侧痛觉系统和内侧痛觉系统。由脊髓背角深层广动力范围神经元发出， 经过丘脑外侧核群投射到躯体感觉皮层的通路，可能传导伤害性刺激的感觉信息，称为外侧痛觉系统；由脊髓背角浅层痛觉特异性神经元发出， 经由丘脑中线核群及板内核群投射到前扣带回和岛叶的通路， 可能传递伤害性刺激的情绪成分， 称为内侧痛觉系统[5]。但是近年来关于经皮电刺激和针灸镇痛的研究提示，疼痛的感觉辨别成分的传递不仅包括外侧痛觉系统，而且是涉及内侧痛觉系统、前额叶皮层、运动相关皮层以及广泛的皮层下结构的参与[6]，这就需要我们进一步研究慢性神经病理性疼痛的中枢机制。

近年来fMRI技术凭借其无创伤性及可准确定位脑功能区等特点被广泛应用于疾病状态脑功能活动研究中。fMRI的基本原理是：含氧血红蛋白和去氧血红蛋白对磁场有完全不同的影响，可产生不同的磁场效应。当去氧血红蛋白含量增加时，T2加权像信号减低，当神经元活动增强时，脑功能区皮质的血流显著增加，去氧血红蛋白的含量降低，导致T2加权像信号增强，即T2加权像信号能反映局部神经元活动，这就是所谓血氧水平依赖 (bloodoxygen-level dependence, BOLD) 效应。而静息态fMRI，是指受试者闭眼、放松、静止不动，避免任何有意识思维活动且保持清醒、不接收任何外部刺激或执行任何高级功能的状态时大脑内部发生的BOLD的自发调节，相比起任务驱动fMRI，可减少外来干扰因素的影响，无需执行特定功能任务，可消除组间任务表现力和努力程度性的差异，因此静息态fMRI已逐渐成为研究热点。

目前静息态fMRI已较广泛应用于慢性神经病理性疼痛的中枢机制研究，研究方向已经从单纯的脑区“定位”转向更具流动性、脑区相互关联的复杂神经网络上，其中包括初级躯体感觉区(primary somatosensory cortex, S1)、次级躯体感觉区(secondary somatosensory cortex, S2）、丘脑、前扣带回(anterior cingulated cortex, ACC)、前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)、岛叶 (insula cortex, IC)、辅助运动区(supplementary motor cortex, SMA)、导水管周围灰质(periaqueductal grey, PAG)、小脑、苍白球、运动前回腹侧和海马等脑区，形成脊髓-脑干-丘脑-边缘系统-大脑皮层这一神经网络，导致疼痛感觉、情绪、运动、认知等相关脑区功能重组，进而引发结构的可塑性变化，进一步强化了新的疼痛功能模式[6]。

3. PHN病人的fMRI研究

带状疱疹的病人对疼痛的主观感觉，随着时间的增长会从关注感觉方面逐渐转移到情感方面，说明PHN的疼痛与急性期的疼痛所包含的信息与内容不同，这种差异前者来自于周围神经受损的主导，而后者以高级神经中枢功能异化为主导。

fMRI应用于PHN相关脑区的研究已有相关报道。在对PHN自发性疼痛的研究中，Geha 等对11例PHN病人的研究表明，PHN病人自发性疼痛显著激活的脑区为丘脑、S1、S2、IC、ACC、眶额叶皮层、腹侧纹状体以及杏仁核等，在使用利多卡因贴片治疗后，与躯体感觉(S2、IC) 、情绪反应（ACC、丘脑）和奖赏相关的脑区（腹侧纹状体、杏仁核）激活显著下降[7]。在Geha另一项研究中，PHN病人行fMRI 检查时给予机械刺激（触摸诱发痛）任务，同源对侧躯体为对照，与自发性疼痛相比，利多卡因贴片治疗后，病人的痛觉过敏症状并未明显改善。fMRI上表现为双侧尾壳核、左内侧颞回激活在治疗前后无明显变化，表明这些脑区可能与痛觉敏化的调节相关。而自发性疼痛与触摸诱发痛的fMRI 表现大致相同，除了痛觉敏化相关脑区外仍存在一定的差异，表明PHN 病人疼痛的调节可能受行为及心情的影响[2]。Liu等应用动脉自旋标记成像(arterial spin labeling, ASL)技术观察PHN病人静息态脑血流和功能连接的重塑，发现与PHN相关的脑区有岛叶、纹状体、丘脑、S1、S2、ACC等[8]，同时通过兴趣区(region of interest, ROI)种子点相关分析分析得出三条PHN参与的通路，其一是纹状体、岛叶、丘脑通过分泌神经递质相互作用形成一条功能连接网络；其二是额叶皮质-基底神经节-丘脑-大脑皮层通路，其中纹状体和丘脑是重要的构成部分；其三主要涉及脑中的奖赏系统，包括纹状体、PFC、杏仁体和海马旁回，说明PHN伴随着长期情感的参与。梁豪文等[9]利用静息态fMRI技术，比较带状疱疹急性期、PHN期不同阶段大脑神经功能学差异，发现PHN组较急性期组局部一致性 (Regional homogeneity, ReHo) 值升高的区域有：双侧丘脑、右侧小脑、右侧海马体、右侧梭状回、右侧脑岛，其中小脑、脑岛、丘脑可能与PHN 痛觉过敏形成机制相关，海马体可能参与疼痛记忆的形成。综上所述研究发现，与PHN相关的脑区主要有丘脑、海马回、脑岛、纹状体、前扣带回、小脑、PFC等脑区，下面就上述脑区逐一进行简述。

（1）丘脑

众所周知，丘脑是感觉传导的接替站，除嗅觉外，各种感觉的传导通路均在丘脑内更换神经元，而后投射到大脑皮层，而疼痛的内外侧疼痛系统均涉及丘脑，参与疼痛的感觉和情感调节。fMRI研究显示PHN病人丘脑区呈现出与疼痛强度相关的脑血流量增加，ReHo值升高[8,9]，而且现在越来越多的证据表明丘脑在神经病理性疼痛的产生和维持中起重要作用，例如，神经病理性疼痛与丘脑的解剖学改变、生化改变[10]、血流灌注改变[11]有关，也有研究报道神经病理性疼痛与丘脑网状核抑制性神经递质的改变导致丘脑皮层节律异常有关[12]。另外，研究证实深部脑刺激丘脑后，慢性疼痛病人疼痛减轻，同时正电子发射断层摄影术(positron emission tomography, PET)扫描结果显示ACC信号强度增强，提示丘脑-ACC通路参与疼痛情感 的调节控制[13]。

（2）前扣带回

扣带回是边缘系统的重要组成部分，ACC参与许多复杂的躯体和内脏运动功能和痛反应，而后部与此功能无关。Geha等扫描PHN病人的“脑地图”发现自发痛和触摸痛中ACC脑区呈显著激活[2,11]。虽然关于PHN中ACC作用的具体机制尚未阐明，但已有研究显示，ACC参与神经病理性疼痛感觉处理，存在星形胶质细胞的活化，谷氨酸能系统的改变[14]，同时，ACC还参与疼痛厌恶感的调节[15]，这也与PHN致焦虑、抑郁等负面情绪增强相符。以上均说明ACC参与痛觉的情绪反应、刺激定位与强度编码、痛觉的运动反应和痛觉的预期等多种功能的整合，可能在痛觉信息的编码中发挥重要作用[16]。

（3）海马回

海马回主要负责学习和记忆，Geha等扫描PHN病人的“脑地图”发现触摸痛中海马回呈现显著活跃状态[2]，其具体机制尚未详述，可能与PHN病人长期反复疼痛刺激，这种不愉快情绪通过海马回处理编码转变为大脑皮层的永久记忆的过程相关。同时有研究显示神经病理性疼痛中海马回主导作用调节的行为学、蛋白激酶及其磷酸化、短期突触可塑性、神经生成均发生异常，这些变化与慢性疼痛病人的海马回容量下降所致的学习和情感异常可能具有一定相关性[17]。Amelia等应用MRI发现慢性疼痛病人hippo-mPFC功能连接较健康受试者更为广泛[18]，这些都说明海马自身及其与其他脑区的功能连接改变参与神经病理性疼痛的发生和发展。此外，海马旁回作为中脑边缘多巴胺系统的重要部分，参与奖赏系统，Liu等认为奖赏回路在PHN疼痛行程中起重要作用[8]。

（4）纹状体

纹状体是基底神经节的主要组成部分，包括新纹状体（尾状核和豆状核）、旧纹状体（苍白球）和腹侧纹状体（伏隔核），接受来自于大脑皮层的投射，与感觉运动、注意力、情感处理相关脑区形成复杂的神经网络。Liu等通过ASL成像技术研究显示PHN病人纹状体呈现与疼痛强度成正相关的脑血流量增加，同时通过RIO分析发现其与丘脑、PFC、脑岛、海马旁回、后扣带回等脑区功能连接增强，提示其参与疼痛强度识别、疼痛情感处理[8]。Geha等通过fMRI研究显示纹状体作为奖赏、享乐、情感环路中的一部分，其BOLD信号均与PHN病人的自发痛和触摸痛相关[2,7]。另有Chang等fMRI研究发现神经病理性疼痛中纹状体内部不同分区间亦存在功能连接，如负责情感学习的伏隔核和负责认知和运动功能的尾核壳，新纹状体-苍白球之间的连接参与经典的皮质-新纹状体-苍白球-丘脑-皮质通路，伏隔核与海马、丘脑、感觉运动皮层、扣带回、mPFC等脑区的功能连接提示纹状体多巴胺系统是慢性疼痛转化过程中皮层环路重新组装的重要部分[19]。

（5）脑岛

脑岛被称为“疼痛信号调节器”，是处理和调节疼痛的关键处理器。从神经解剖学来看，岛叶主要接受内侧丘脑的直接投射，属于内侧痛觉系统，是脊髓-丘脑-皮层-边缘系统通道的重要皮质区。Liu等通过ALS技术研究显示PHN病人脑岛脑血流量增加，且与疼痛强度成正相关，同时通过RIO分析显示其与纹状体、丘脑、屏状核的功能连接增强，提示脑岛亦参与PHN病人的疼痛通路[8]。另有MRI研究显示PHN病人的右侧脑岛ReHo信号较急性期病人增强，表明PHN病人脑岛BOLD信号较急性期更具有时间同步性、更活跃，可能是因为后遗神经痛期需整合大量与疼痛相关或者不相关的信息，例如非痛性刺激的情感刺激[9]。另外，Schon等研究发现脑岛损伤后病人疼痛感、不愉快感减少[20]，神经病理性疼痛中脑岛存在着多巴胺受体、毒蕈碱样受体等生化改变[21]。因此，脑岛在PHN的处理和调节中的具体机制虽尚未完全明确，但亦不可或缺。

（6）初级躯体感觉区（S1）

初级躯体感觉区是躯体感觉的最高级中枢，接受来自背侧丘脑腹后核传来的对侧半身痛温触压觉等信息。几项fMRI研究显示PHN病人S1与疼痛强度成正相关的脑血流量增加，同时通过RIO分析显示其与mPFC、额中回的功能连接增强，提示S1区及其与其他区功能连接参与PHN的疼痛传导通路[7,8]，其在PHN中的具体机制研究相对较少，但是已有其他学者证实S1区在慢性神经病理性疼痛中的作用。Vartiainen等研究发现慢性神经病理性疼痛中S1皮层区功能性重塑与感觉传入的缺失有关，该区亦存在着神经可塑性改变[22]。Charles等发现将S1区分区后，S13b/1区和3a区分别处理有髓鞘Aδ纤维和无髓鞘C纤维传入的信息， 这两种纤维传入后，其量级、持续时间、S1区对其处理时不同的区域组合，可以为McGill问卷中疼痛不同项目的主观特点做解释[23]，这也为今后研究PHN病人不同性质的疼痛机制提供线索。

（7）小脑

传统意义上的小脑通过与大脑、脑干和脊髓之间丰富的传入和传出联系，参与躯体平衡和肌肉张力的调节，以及随意运动的协调。然而，近年来许多研究发现小脑参与疼痛处理以及精神疾病的情感调节，fMRI研究显示PHN病人小脑明显活跃[2,7]，Eric等总结了小脑与疼痛的关系，无论在急性痛还是慢性痛中，小脑均存在活化，小脑能通过脊髓-橄榄小脑通路接受C纤维伤害性感受器的初级传入引起小脑神经元的活化，但是伤害性感受如何在小脑进行编码还有待进一步研究。另外有研究报道电刺激和药物刺激小脑能够调节疼痛过程。因此，小脑是一个涉及情感处理、疼痛调节、感觉运动处理的多效应的整合器[24]。

（8）其他脑区

Geha等的fMRI用于PHN触诱发痛研究中发现导水管周围灰质(periaqueductal grey, PAG)、内侧颞回(medial temporal gyrus, MTG)、PFC等脑区也存在显著激活[2,7,8]，以上脑区关于PHN的具体分子机制尚未完全清楚，但是其关于神经病理性疼痛已有相关发现，期待带状疱疹动物模型实验更进一步的研究。

PAG是第1个被发现有抑制疼痛作用的脑区，而延髓头端腹内侧核群(rostral ventromedial medulla,RVM)是PAG下行投射至脊髓的中转站，PAG 和RVM 均直接接收来自脊髓背角的上行感觉信号传入。目前认为PAG-RVM轴在疼痛调节过程中发挥双重作用，既有下行抑制又有下行易化作用，而神经损伤后导致下行抑制和下行易化平衡改变，使得PAG-RVM下行抑制功能减弱，下行易化功能增强，进而发生中枢敏化[25]。目前尚缺乏PHN关于PAGRVM轴的研究，期待进一步研究。已有研究发现在纤维肌痛症病人中PAG与脑岛、ACC、PFC的连接增加，且与疼痛强度、病程及抑郁评分相关，提示PAG异常的功能连接可能导致疼痛调节系统功能的紊乱，从而导致疼痛的慢性化进程[26]。

一般认为PFC是编码急性和慢性疼痛中的认知部分、评估疼痛的意义并对如何最好地应对疼痛做出决定。Baliki等对慢性背痛(chronic back pain,CBP)病人研究发现，mPFC呈显著激活[18]，另外，慢性疼痛病人存在着mPFC与后扣带回、压后皮层、内侧丘脑、PAG功能连接的异常[27]。MTG包括杏仁核后部和部分海马回，已有研究发现杏仁核在炎性痛模型和神经病理性疼痛模型中对于伤害性刺激均存在敏化现象[2]。

4. 总结和展望

fMRI技术的发展为全面探索PHN病人大脑活动的内部机制提供了新途径。研究显示PHN病人的脑区改变包括皮层区和皮质下区域，涉及感觉、运动认知和学习记忆、情感和注意等多个功能脑区的参与，这些脑区相互作用构成了一张复杂的神经网络，但是这些脑区的具体分子机制尚不明确。因此，研究PHN相关脑区具体机制以及带状疱疹急性期向后遗痛期转化机制成为接下来工作的重要进程。而且静息态神经网络产生的本质原因仍未有定论，其应用于PHN领域的研究很少，目前研究成果尚无法有效地指导临床PHN的治疗。但是随着这方面研究的逐渐增加，静息态fMRI技术一定程度上能为PHN的预测和诊断、疼痛干预甚至新药物研发等提供新思路。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.011

△通讯作者 zryanmin@zju.edu.cn