亚临床甲状腺功能紊乱对急性心力衰竭患者远期预后的影响

全军民 姚琪 陶袁 邱樑

312400 嵊州市人民医院心内科

·临床研究·

亚临床甲状腺功能紊乱对急性心力衰竭患者远期预后的影响

全军民 姚琪 陶袁 邱樑

312400 嵊州市人民医院心内科

目的 评价亚临床甲状腺功能紊乱对急性心力衰竭患者远期预后的影响。方法 纳入420例急性心力衰竭(AHF)患者。入院24 h内测定甲状腺激素、脑利钠肽(BNP)并行超声心动图检查。应用Logistic回归和Cox风险模型分析亚临床甲状腺功能紊乱与全因死亡的关系。结果 在6～49个月随访期间，119例(28.3%)患者死亡，甲状腺功能正常组与亚临床甲状腺功能减退(SHypo)组、亚临床甲状腺功能亢进(SHyper)组的全因死亡率存在差异(分别为26.5%、51.1%、34.5%，log-rankχ2=6.172，P=0.046)。多因素Cox风险模型分析显示，年龄、BNP、左室射血分数、甲状腺激素、游离甲状腺激素、SHypo(危险比：1.147，95%CI：0.971～1.352，P=0.012)是AHF患者全因死亡的预测因素。血清三碘甲状腺原氨酸，游离三碘甲状腺原氨酸和SHyper不是全因死亡的预测因素。结论 SHypo是AHF患者的全因死亡独立预测因素，而SHyper不是全因死亡预测因素。

心力衰竭； 亚临床甲状腺功能紊乱； 预后

Fund program：2016 Shaoxing Health and Family Planning Science and Technology Plan(No.2016CX027)

在过去几十年，心力衰竭已成为主要的公共健康问题。据OPTIMEIZE-HF注册研究报告，30%的心力衰竭住院患者在60～90 d内再入院，期间有9%患者死亡[1]。尤其是急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)发作，住院期间死亡率为4%～10%，5年死亡率更是高达50%～60%[2]。甲状腺功能紊乱作为心衰常见并发症，对心衰影响各自不同。甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退可严重影响心功能。正常甲状腺功能病态综合征(euthyroid sick syndrome，ESS)表现为血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)水平降低、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4 )及促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)正常或降低，被认为是人体对严重临床应激的适应性反应，而不是真正的甲状腺疾病。通常合并ESS的心衰患者预后特别差。亚临床甲状腺功能紊乱，分为亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SHypo)和亚临床甲状腺功能亢进(subclinical hyperthyroidism，SHyper)，表现为TSH改变而甲状腺激素水平正常，它们与心衰预后是否相关一直存在争议。多项研究调查了亚临床甲状腺功能紊乱对心脏预后的影响，然而结论不一致[3-4]。这些研究涉及的心衰人群主要为慢性心力衰竭，对于AHF罕见报道。本研究目的在于评价亚临床甲状腺功能紊乱对AHF患者预后的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2010年6月至2014年6月本院心内科住院AHF患者716例。年龄28～96岁，平均(74.0± 11.2)岁，其中男性375例(52.3%)。

纳入标准：所有患者均符合2010年中国急性心力衰竭诊断标准[2]。包括慢性心衰急性失代偿618例(其中冠心病433例，风湿性心脏瓣膜病122例，退行性心脏瓣膜病34例，扩张型心肌病29例)，急性冠脉综合征22例，高血压急症16例，急性心脏瓣膜功能障碍12例，急性重症心肌炎3例，围生期心肌病2例，严重心律失常15例，严重肾脏疾病(心肾综合征)7例，严重肺动脉高压5例，肺栓塞12例，急性右心衰竭4例。

排除标准：近半年内接受胺碘酮或类固醇类药物治疗入组前被排除，入组后根据甲状腺功能再排除ESS、甲亢和甲减。共剔除ESS 275例，甲减11例，甲亢10例。

分组方法：最后根据患者甲状腺功能结果分为甲状腺功能正常组、SHyper组和SHypo组。SHypo定义为TSH高于正常范围而FT3、FT4水平正常。SHyper定义为TSH低于正常范围而FT3、FT4水平正常[5]。FT3参考值范围为3.10～6.80 pmol/L，FT4 为12.00～22.00 pmol/L，TSH为0.27～4.20 μIU/L。研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

患者入院24 h内清晨空腹抽取静脉血，采用日本日立7600自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、血脂、肝肾功能、电解质，采用日本希森美康XE-2100血细胞分析仪测定血常规，采用美国雅培I2000SR全自动免疫发光分析仪测定甲状腺激素、脑利钠肽(BNP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)。采用荷兰Philips IU22超声仪行超声心动描记术测定左心室射血分数(LVEF)。患者入院后记录其住院时间、既往有无高血压、糖尿病、高血脂病史等。通过电话访问及回顾患者再入院就诊的医疗记录方式了解患者生存情况，并记录全因死亡。记录的死亡指患者在随访期间死亡，包括心原性死亡及非心原性死亡，与患者家属及医疗机构进行核实确定。随访截止日期为2015年1月30日。失访22例，随访率94.8%。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基线临床特征比较

符合研究标准的420例AHF患者年龄31～94岁，平均(75.0±11.6)岁，病程(7.3±3.8)年，其中甲状腺功能正常者344例，SHypo患者47例，SHyper患者29例。如表1所示，与甲状腺功能正常组相比，SHyper以高血压患者多见，其与T4、FT4，总胆固醇水平偏低相关；而SHypo与T4、FT4、LVEF水平偏低，总胆固醇水平、LV、LA、RA偏高相关。病程长短、既往服药史、其他疾病情况、随访时间、入院时重要体征、血糖、BNP等检验指标三组间差异无统计学意义。

表1 按甲状腺功能分组的AHF患者基本特征

2.2 基线变量与亚临床甲状腺功能紊乱的关系

420例患者的单因素Logistic回归分析显示，SHypo与性别、T4、FT4、BNP、LVEF相关，SHyper与高血压、T4、FT4相关。矫正性别变量后，多因素Logistic回归分析显示，SHypo与T4、FT4、BNP、LVEF相关， SHyper与FT4相关(表2)。

2.3 亚临床甲状腺功能紊乱与全因死亡的关系

在420例AHF患者中，在6～49个月随访期间，119例(28.3%)死亡，失访22例(5.2%)。随访期间，甲状腺功能正常组与SHypo、SHyper组的全因死亡率存在差异(分别为26.5%、51.1%、34.5%，log-rankχ2=6.172，P=0.046)(图1)。甲状腺功能正常组与SHypo、SHyper组1年、3年死亡率分别为15.4%、19.1%、13.8%和24.5%、40.4%、31.0%。

2.4Cox风险模型分析

单因素分析显示年龄、高血压、血肌酐、T4、FT4、T3、BNP、LVEF、SHypo是AHF患者全因死亡的预测因子。

表2 AHF患者的单/多因素Logistic回归分析

图1 甲状腺功能正常、SHypo、SHyper组患者全因死亡率的Kaplan-Meier生存曲线

表3为Cox比例风险模型结果，每一个参数均单独作为解释死因的变量进入模型。根据临床和统计学意义调整变量后，多因素Cox分析显示年龄、BNP、LVEF、T4、FT4、SHypo(危险比：1.147， 95%CI：0.971～1.352，P=0.012)是AHF患者全因死亡的预测因素，而高血压、T3、FT3和SHyper不是全因死亡的预测因素。

3 讨论

亚临床甲状腺功能紊乱在临床中并不少见，文献报道SHypo在成人中发生率为4%～10%， SHyper发生率为0.7%～12.4%[6]，本研究中SHypo发生率为11.2%，Shyper发生率为6.9%，与文献报道相符。既往研究报道中亚临床甲状腺功能紊乱以女性患者多见[3]，同样本研究中女性患者发生率稍高，但性别之间差异无统计学意义。

SHyper对患者影响，众多研究结论不同[7-9]。Ochs 等[7]荟萃分析研究发现SHyper 轻度增加死亡风险。另一项荟萃分析显示SHyper患者的全因死亡率显著增加(HR：1.41)，而且风险随着年龄的增加而增加[8]。近期Collet等[9]的荟萃分析还发现TSH水平越低，SHyper患者的死亡风险越高。

表3 AHF患者全因死亡Cox回归分析

SHypo对患者影响结论也不一致。Ochs等[7]荟萃分析显示SHypo增加患者心血管死亡风险。而Gencer等[6]的研究显示SHypo与冠心病发生、冠心病死亡、心衰风险增加相关，与全因死亡无关。Rodondi等[10]的荟萃分析显示，SHypo没有明显增加患者的整体死亡风险。近期一项研究只发现ESS是HF预后不良的指标，但SHyper和SHypo均不引起调整年龄后的死亡率增加[3]。最近Li等[4]的一项前瞻性研究显示SHypo和SHyper患者均有较高的死亡率，但调整各项危险因素后，只有SHyper是全因死亡的独立风险因子。造成上述结果不一的原因可能与各研究纳入人群的年龄、性别、种族、随访时间不同，以及所采用定义不同等有关。

本研究发现SHypo增加AHF患者全因死亡风险，而SHyper对患者死亡无明显影响。传统危险因素如LVEF等是AHF患者的死亡预测因子，调整这些因素后，SHypo依然是独立的预后预测因子。本研究中人群的病因、性别、种族、病例数，以及纳入Cox多因素分析的变量等不同可能是与既往研究结论不同的原因。

本研究中AHF患者平均病程(7.3±3.8)年，各组间差异无统计学意义。多数患者为LVEF降低心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HF-REF)，少部分为LVEF保留心衰(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HF-PEF)。由于病程长，导致心脏明显扩大，心功能差，LVEF低，预后不佳。再加上部分患者未定期随访和规律服药，容易导致慢性心衰急性发作。

本研究中绝大多数患者为老年人，年龄老化带来的心肌细胞凋亡，间质纤维化，以及心肌肥厚、重构等本身可引起心功能不全(尤其是舒张功能减退)。存在慢性退行性疾病如冠状动脉硬化或心脏瓣膜的改变时，心衰风险明显增加。SHypo患者可出现心脏功能异常，如左心室功能失调，静息时和运动时收缩功能下降。甲状腺激素水平不足会使一氧化氮分泌减少引起内皮功能改变，使血管平滑肌细胞的松弛受损，引起全身血管阻力、动脉僵硬度增加，舒张状态时冠状动脉阻力增加，灌注进一步减少[11-13]。高TSH水平还与左心室每搏输出量减少，心脏指数下降相关[12]。SHypo可引起血脂紊乱，尤其总胆固醇和低密度脂蛋白增加。本研究中SHypo组总胆固醇水平较甲状腺功能正常组升高。近期的普伐他汀对老年人的风险前瞻性研究证实，SHypo可促进心衰的发展，增加心血管事件的发生[14]。 SHypo增加AHF患者转归不良可能是多方面因素的结果。

有几项小规模试验表明SHypo患者甲状腺功能恢复至正常，异常的心脏、血管结构参数可正常化[15]。为了解SHypo治疗的效果和明确筛查和治疗建议，最近一项随机临床试验TRUST(Thyroid Hormone Replacement for Subclinical Hypo-Thyroidism Trial)研究由欧盟委员会资助启动[6]。这是一项随机安慰剂对照研究，纳入3 000例持续性SHypo老年患者，评估甲状腺素替代治疗的作用。观察结果包括心血管事件、健康相关的生活质量、肌肉力量、认知功能。该研究将为甲状腺替代治疗能否使SHypo患者获益提供有力的循证学依据，让我们拭目以待。

总之，本研究显示SHypo是AHF患者独立的全因死亡预测因素，而SHyper不是全因死亡预测因素。

利益冲突：无

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(本文编辑：周白瑜)

Long-term influence of subclinical thyroid dysfunction on acute heart failure patients

QuanJunmin，YaoQi，TaoYuan，QiuLiang

DepartmentofCardiology，ShengzhouPeople′sHospital，Shengzhou312400，China

QuanJunmin，Email：hps225@126.com

Objective To evaluate the long-term influence of subclinical thyroid dysfunction on acute heart failure (AHF) patients. Methods A total of 420 AHF patients were enrolled in this study.Thyroid function，B-brain natriuretic peptide (BNP) and echocardiogram were tested within 24 h after admission.Relationship between subclinical thyroid dysfunction and all-cause death was analyzed byLogisticregression andCoxrisk model. Results During follow-up time of 6～49 months，119 patients(28.3%)died.All-cause mortality was significantly different between euthyroidism group，subclinical hypothyroidism (SHypo)group and subclinical hyperthyroidism (SHyper) group(26.5%，51.1% and 34.5%，respectively，log-rankχ2=6.172，P=0.046).The multivariateCoxhazard analysis demonstrated that age，BNP，left ventricular ejection fractions，thyroxine，free thyroxine，and SHypo (hazard ratio：1.147，95%CI：0.971-1.352，P=0.012) were predictors of all-cause mortality.While triiodothyronine，free triiodothyronine and SHper were not predictors of all-cause mortality. Conclusions SHypo is an independent predictor for long-term all-cause mortality among AHF patients.SHper does not show the predictive value.

Heart failure； Subclinical thyroid dysfunction； Prognosis

全军民，电子信箱：hps225@126.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.007

2016年绍兴市卫生计生科技计划(2016CX027)

2016-05- 08)