戊酸雌二醇超说明书用药咨询服务的实践和体会

吉 柳，李晓军，武文慧，阎丽丽

戊酸雌二醇超说明书用药咨询服务的实践和体会

吉 柳*，李晓军，武文慧，阎丽丽

目的 分析戊酸雌二醇超说明书用药情况，促进医院用药咨询服务的发展。方法 围绕患者咨询的问题，以“戊酸雌二醇”、“宫腔黏连”、“宫腔镜”的中英文为关键词，组合查询中国知网、万方、PubMed等数据库，检索截止时间为2016年3月，对戊酸雌二醇超说明书用药情况进行评价。结果 共检索210篇文献，药师分析文献内容后，对患者进行答疑，并对患者进行用药指导。结论 药师应加强业务知识学习，探索创新用药咨询服务模式，以提升药学服务质量。

戊酸雌二醇；宫腔黏连；超说明书用药；用药咨询；药学服务

0 引言

“患者满意”是医疗卫生行业的改革目标之一。然而由于医患之间信息不对称，许多患者对超说明书用药情况存在质疑，由超说明书用药引起的医患纠纷频繁发生[1-2]。药师应为患者“提供用药信息与药学咨询服务，向公众宣传合理用药知识”，为医生和患者搭建和谐的桥梁[3]。我院自开展用药咨询服务以来，门诊咨询患者数量逐渐增加，药师的工作逐渐获得了患者的认可。本文通过介绍药师对1例戊酸雌二醇超说明用药咨询的药学服务实践，对戊酸雌二醇超说明书用于预防宫腔黏连的合理性进行评价，现报道如下。

1 病例资料与分析

1.1 病例资料 患者，女，29岁，2016年3月10日以“经量减少11年，闭经2月”为主诉入院。临床诊断：宫腔黏连(重度)，完善各项检查，排除手术禁忌，于14日行全麻下TCRA+宫口扩张术+双侧输卵管通液术。15日患者于门诊药房取药，处方情况如下，临床诊断：宫腔镜术后，处方药物：戊酸雌二醇3盒，3片/次，2次/d，口服。患者到用药咨询窗口咨询：①宫腔镜术后使用戊酸雌二醇的原因；②说明书中剂量为1片/d，处方为3片/次的原因；③ 6片/d剂量对身体是否有害。

1.2 病例分析 患者咨询的问题主要包括三方面内容，即戊酸雌二醇的适应证、剂量和不良反应。戊酸雌二醇为雌激素类药物，代谢后发挥雌激素作用。其主要成分是谷固醇和胆固醇，是人体天然雌激素17β-雌二醇的前体，结构同人体自身产生的雌激素基本相同，因此较其他雌激素制剂更安全，不良反应更小，临床应用广泛。有文献综述戊酸雌二醇在妇产科(包括青春期功能失调性子宫出血、激素替代、宫腔黏连的治疗，产后回奶、子宫内膜异位症的治疗及辅助生殖技术方面等[4])的应用，其中多存在超说明书用药情况。我院戊酸雌二醇(补佳乐，DELPHARM Lille S.A.S)药品说明书中的适应证：①与孕激素联合使用建立人工月经周期中用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏：血管舒缩性疾病(潮热)，生殖泌尿道营养性疾病(外阴阴道萎缩、性交困难、尿失禁)及精神性疾病(睡眠障碍、衰弱)；②改善宫颈黏液。对剂量的描述：剂量根据个体调整，一般1片/d。本例中的临床诊断为宫腔镜术后，药师与临床医生进行沟通后发现，戊酸雌二醇的作用为预防宫腔镜术后宫腔黏连，剂量为3片/次，2次/d，为超说明书用药。参考超说明书用药分类[5]，本案例属于超适应证、超用药剂量用药。

2 戊酸雌二醇超说明书用药的临床证据

药师以“戊酸雌二醇”、“宫腔黏连”、“宫腔镜”为关键词，组合检索中国期刊全文数据库和万方数据库，检索截止时间为2016年3月，不规定起始时间，共检索到文献204篇。以“estradiol valerate”、“hysteroscope”、“intrauterine adhesion”为关键词，组合检索PubMed数据库，共检索到文献6篇。同时检索宫腔镜手术并发症的相关指南。结果显示，国内外文献对戊酸雌二醇用于宫腔黏连的疗效及用药剂量仍存在争议，现分析如下。

2.1 国内文献情况 宫腔黏连是由于宫腔操作、感染等因素造成的子宫内膜基底层损伤，宫腔镜术后宫腔黏连的复发率为3.1%～23.5%，有研究表明，宫腔镜术后黏连主要与术后低雌激素状态、继发感染以及创面损伤修复过程中纤维瘢痕形成等因素有关[6]，所以宫腔镜术后补充雌激素，促进子宫内膜生长具有重要意义。雌激素通过刺激残存且对雌激素有反应的子宫内膜增殖，以尽快修复创面、形成子宫壁的功能性分离，有利于新生内膜的生长，对月经量及月经周期均有明显改善，并可达到预防再黏连发生的目的[7]。

国内文献中，戊酸雌二醇用于宫腔黏连的研究较多，基本肯定戊酸雌二醇治疗宫腔黏连或预防宫腔黏连复发的疗效。2006年，北京协和医院妇产科的田秦杰等[8]对26例宫腔镜检查或治疗后的患者使用戊酸雌二醇预防宫腔黏连，二次宫腔镜结果显示，用药后患者宫腔平整，未见黏连带，且不良反应小，未出现明显的胃肠道反应和肝脏毒性。近期一项较大样本的随机对照试验纳入124例宫腔黏连患者作为研究对象，随机分为戊酸雌二醇治疗组和空白对照组，治疗组2 mg/d，连服21 d，之后5 d给予黄体酮20 mg/次，1次/d肌肉注射，连续治疗3个月，结果显示，戊酸雌二醇组的治愈率高于对照组，复发率低于对照组[9]。

关于戊酸雌二醇预防或治疗宫腔黏连的剂量目前尚无定论，国内文献多采用2～12 mg/d。王凯怡等[10]纳入90例宫腔镜术后患者作为研究对象，随机分为戊酸雌二醇4 mg/d组、8 mg/d组、12 mg/d组，治疗3个月后，以月经情况、子宫内膜厚度、宫腔形态恢复情况作为疗效评价指标。结果显示，8 mg/d组和12 mg/d组中度宫腔黏连患者疗效优于4 mg/d组，但三组重度宫腔黏连患者疗效无显著差异，提示8 mg/d戊酸雌二醇对中度宫腔黏连效果较好，不必盲目加大剂量，以免增加不良反应，对于重度宫腔黏连增加，戊酸雌二醇剂量效果不明显。然而，另外2项针对重度宫腔黏连患者的临床试验得出了不同的结果。王雪峰等[11]纳入42例重度宫腔黏连分离术后患者，分别给予戊酸雌二醇5 mg/次(12 h 1次)和5 mg/次(1次/d),治疗3个月后，10 mg/d组宫腔黏连复发率低于5 mg/d组，月经量显著多于5 mg/d组；另一项临床研究纳入60例重度宫腔黏连分离术后患者，分别给予戊酸雌二醇3 mg/次和2 mg/次(均3次/d)，治疗3个月后，两组宫腔黏连复发率无显著差异，但3 mg/次组月经量多于2 mg/次组[12]。以上两项临床试验结果均表明，增大戊酸雌二醇剂量对重度宫腔黏连患者具有一定的疗效。

关于戊酸雌二醇治疗周期目前尚不明确，通常为1～3个周期不等。林奕等[13]纳入45例宫腔黏连分离术和放置宫内避孕环后的患者作为研究对象，随机分为戊酸雌二醇9 mg/d治疗3个月组，戊酸雌二醇9 mg/d治疗2个月组和不用戊酸雌二醇治疗组，结果发现，治疗3个月组的宫腔形态及月经恢复正常率达93.3%，治疗2个月组为73.3%，不用戊酸雌二醇组仅为46.7%，提示宫腔镜黏连分离术后，使用戊酸雌二醇治疗3个月对预防宫腔黏连的复发效果较好。

关于戊酸雌二醇的不良反应，参考说明书中对不良反应的描述(表1)，另外，需注意大剂量雌激素治疗存在的额外风险，如凝血功能障碍、肝肾功能损害、子宫内膜癌、血栓形成、乳腺癌等。文献报道，戊酸雌二醇2～12 mg/d连用3个月，基本未见血脂、肝肾功及凝血功能异常，少数出现胃部不适、乳房疼痛、子宫内膜息肉或子宫内膜增生等，通常为良性或一过性[8-13]。

表1 戊酸雌二醇不良反应

2.2 国外文献情况 国外文献中关于戊酸雌二醇用于治疗或预防宫腔黏连的研究较少，关于其疗效和用量均未达成一致。Malhotra等[14]对宫腔镜术后患者应用戊酸雌二醇6 mg/d×6周，撤退出血后的第2日及第21日，内膜厚度较术前显著改善，并且第2日的螺旋动脉的阻力指数(RI)明显下降。Johary等[15]对雌激素用于宫腔镜术后防止黏连的应用进行Meta分析，纳入7篇以激素治疗作为单一辅助治疗方法的文献。结果表明,单一雌激素治疗的患者月经量恢复率为22.5%～100%，妊娠率为12.5%～66.7%，活产率为5.0%～48.0%；联合其他辅助治疗的患者月经恢复率为60.0%～100.0%，妊娠率为8.0%～90.0%，活产率为5.2%～70.0%。得出结论，无论宫腔黏连的严重程度如何，雌激素治疗均有效，合并其他方法效果更佳。但Pietro等[16]认为，虽然雌激素可促进内膜增厚，但目前尚缺乏大样本数据支持戊酸雌二醇用于宫腔黏连，不建议临床将雌激素作为宫腔镜术后的常规用药。由夏恩兰翻译的《宫腔镜手术并发症的预防：临床实践指南(法国)》中指出，宫腔镜手术后雌激素单独或联合应用宫内装置，不降低术后黏连风险，不建议宫腔镜手术后使用雌激素降低术后黏连风险，证据等级为B级[17]。由此可见，国外文献对宫腔镜术后是否使用戊酸雌二醇存在较大分歧，然而国外文献中也未提到其他可以很好地预防术后黏连的措施，药师认为，戊酸雌二醇可作为预防术后黏连的选择，但具体疗效仍需要大样本研究证实。

3 药师答疑

药师根据查阅的文献资料，就患者咨询的问题进行了解答。①由于患者之前存在严重的宫腔黏连，虽然已做完宫腔镜手术，但宫腔操作也可能造成子宫内膜基底层损伤，形成宫腔黏连，从而导致宫腔黏连复发。戊酸雌二醇是天然雌激素，与人体内自然产生的雌激素结构相似，能发挥相同的雌激素作用，如促进内膜增厚，从而预防宫腔黏连，并使月经量尽快恢复到正常水平。目前已有许多临床试验对戊酸雌二醇用于宫腔镜后预防黏连的效果进行评价，均获得了较好的结果。②关于用量问题，有报道，戊酸雌二醇的用量通常为2～12 mg/d，临床上会根据患者情况及术后黏连发生的风险进行个体化给药，医生处方3 mg/次、2次/d是有文献支持的。③戊酸雌二醇不良反应较少，虽然说明书上列举了很多不良反应，但文献报道该剂量范围内的不良反应通常为轻微的胃肠道反应，经前期乳房疼痛，有的患者可能出现子宫内膜增生或子宫内膜息肉，但均为良性病变。同时，提醒患者，如果在服药期间出现任何不适，可以与医生或药师联系。

药师还对该患者进行了用药指导，如该药最好治疗3个周期，术后第1～5天开始口服，连服21 d，为预防内膜过度增生，在该周期的后10 d加服地屈孕酮10 mg/d或黄体酮200 mg/d，两药停药后第8天开始进入下一周期治疗等。

4 结语

随着社会医疗水平的不断提高，患者安全用药的意识增强，对医疗服务的需求和内涵也在不断提高和变化，用药咨询服务是“以病人为中心”的药学服务的主要内容之一，不仅可以促进药物的合理使用，还可体现药师的职业价值。虽然我院用药咨询工作在近年来得到了发展，但仍存在一些不足，特别是药师受专业和个人知识的限制，对于患者咨询的问题特别是超说明书用药的问题，需要查阅大量的文献、指南等才能回答，在查阅文献的过程中，药师需要检索信息、筛选信息和总结信息，势必耽误患者的时间，影响药学服务的质量。为了弥补用药咨询服务中存在的不足，还需要药师不断学习，提高业务能力，同时，在用药咨询服务模式上积极探索创新。

[1] 王安其,郑雪倩.1例超药品说明书用药引发的相关思考[J].中国药学杂志,2015,50(8):735.

[2] 张文娟,郝艳华,吴群红,等.我国医患关系紧张的原因及对策[J].医学与社会,2014,27(4):44-46.

[3] 高杰,谢诚,顾继红.用药咨询中药师沟通技巧[J].中国医院药学杂志,2012,32(8):642-643.

[4] 李彦,赵纯全.戊酸雌二醇片在妇产科的临床应用进展[J].中国药房,2014,25(10):933-935.

[5] 吉柳,武文慧,阎丽丽,等.他莫昔芬超说明书用于促排卵的分析与管理[J].中国药房,2016,27(1):124-126.

[6] Yu D,Wong YM,Cheong Y,et al.Asherman syndrome-one century later[J].Fertil Steril,2008,89(4):759-779.

[7] 祁鑫,李晓冬.雌激素在宫腔黏连中的应用及机制探讨[J].生殖与避孕,2016,36(1):60-64.

[8] 田秦杰,温秀艳,陈蓉.戊酸雌二醇用于宫腔镜术后防止宫腔黏连的疗效观察[J].中国妇幼保健,2006,21(12):1708-1709.

[9] 刘建萍.宫腔镜下宫腔黏连分离术后补佳乐治疗三个月治疗宫腔黏连的疗效观察[J].世界最新医学信息文摘,2016,16(5):24-25.

[10]王凯怡,董婕.不同剂量戊酸雌二醇用于中、重度宫腔黏连术后辅助治疗的临床疗效观察[J].生殖与避孕,2015,35(3):166-171.

[11]王雪峰,陈燕英,刘海叶,等.大剂量戊酸雌二醇预防重度宫腔黏连分离术后复发的疗效[J].实用医学杂志,2013,29(16):2716-2718.

[12]张松菲.不同剂量雌激素在重度宫腔黏连术后预防再粘连的临床疗效观察[J].中国计划生育和妇产科,2016,8(2):53-57.

[13]林奕,李莉,雷丽,等.戊酸雌二醇用于宫腔黏连分离术后防止再粘连的研究[J].重庆医科大学学报,2011,36(3):359-361.

[14]Malhotra N,Bahadur A,Kalaivani M,et al.Changes in endometrial receptivity in women with Asherman′s syndrome undergoing hysteroscopic adhesiolysis[J].Arch Gynecol Obstet,2012,286(2):525-530.

[15]Johary J,Xue M,Zhu X,et al.Efficacy of estrogen therapy in patients with intrauterine adhesions:systematic review[J].J Minim Invasive Gynecol,2014,21(1):44-54.

[16]Gambadauro P,Gudmundsson J,Torrejón R.Intrauterine adhesions following conservative treatment of uterine fibroids[J].Obstet Gynecol Int,2012,2012:853269.

[17]夏恩兰.宫腔镜手术并发症的预防:临床实践指南(法国)[J].国际妇产科学杂志,2014,41(5):575-578.

Practice and experience of medication consultation service for off-label use of estradiol valerate

JI Liu*,LI Xiao-jun,WU Wen-hui,YAN Li-li

(Department of Pharmacy,Dalian Maternal and Child Health Hospital,Dalian 116033,China)

Objective To analyze the off-label use of estradiol valerate and promote development for medication consultation service.Methods Concerning problems of the patient counseling,relevant literatures about off-label use of estradiol valerate were studied by searching CNKI,Wanfang database,PubMed database (up to March 2016) with “estradiol valerate”,“hysteroscope”,“intrauterine adhesion” as key words.The off-label use of estradiol valerate was evaluated.Results Totally 210 literatures were searched.Pharmacists analyzed the literatures,and then answered the questions of patients,and gave advice on the drug use.Conclusion Pharmacists should improve pharmaceutical care quality by strengthening the study of specialized knowledge and exploring innovative drug consultation service mode.

Estradiol valerate;Intrauterine adhesion;Off-label drug use;Medication consultation;Pharmaceutical care

2016-05-12

大连市妇幼保健院药剂科，大连 116033

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201612035