马来酸依那普利叶酸片对H型高血压患者血栓前状态的影响研究

宋志芳，郑泽琪



·论著·

马来酸依那普利叶酸片对H型高血压患者血栓前状态的影响研究

宋志芳，郑泽琪

目的 探讨马来酸依那普利叶酸片对H型高血压患者血栓前状态的影响。方法 于2014年6月—2015年9月选取在南昌大学第一附属医院就诊的高血压1级患者126例。根据血清同型半胱氨酸(Hcy)水平，将纳入患者分为单纯高血压组(Hcy<10 μmol/L，n=35)和H型高血压组(Hcy≥10 μmol/L，n=91)；采用随机数字表法，将H型高血压组患者分为对照组(n=46)和试验组(n=45)。单纯高血压组和对照组患者口服马来酸依那普利片，试验组患者口服马来酸依那普利叶酸片，均连续服用6个月。结果 H型高血压组患者血小板α颗粒膜糖蛋白(CD62p)、血小板溶酶体膜蛋白(CD63)、血管性假性血友病因子(vWF)、纤维蛋白原(Fg)、血栓素B2(TXB2)、纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)高于单纯高血压组，组织型纤溶酶原激活物(t-PA)低于单纯高血压组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前对照组和试验组患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后试验组患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、PAI-1低于对照组，t-PA高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、PAI-1低于治疗前，t-PA高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；而对照组患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 H型高血压患者存在更为严重的血栓前状态，马来酸依那普利叶酸片在有效降低H型高血压患者血压的同时，可以改善患者的血栓前状态，有助于防止心脑血管事件的发生。

高血压；高同种半胱氨酸血症；依那普利；叶酸；血栓前状态

宋志芳，郑泽琪.马来酸依那普利叶酸片对H型高血压患者血栓前状态的影响研究[J].中国全科医学，2016，19(31)：3812-3816.[www.chinagp.net]

SONG Z F,ZHENG Z Q.Impact of enalapril maleate folic acid tablets on prethrombotic state in patients with H-type hypertension[J].Chinese General Practice，2016，19(31)：3812-3816.

WHO疾病预防控制中心(CDC)的疾控分类目录认为，健康成年人的空腹血清同型半胱氨酸(Hcy)水平为5～15 μmol/L，当血清Hcy水平≥10 μmol/L时称为高同型半胱氨酸血症(Hhcy)，高血压伴Hhcy称为H型高血压[1]。一项针对国内6个城市的研究数据显示，我国约有75%的成年高血压患者伴血浆Hcy水平升高，平均血浆Hcy水平为15 μmol/L[2]。Hhcy是心脑血管疾病，特别是脑卒中发生的独立危险因素[3-4]，而高血压和Hhcy在导致心脑血管事件上具有协同作用，可将血管疾病的风险提高10.3倍[5]。有研究结果显示，血栓前状态对心脑血管事件的发生有促进作用[6]，但H型高血压与血栓前状态是否有密切关系尚不明确。马来酸依那普利叶酸片在降低血压的同时，也可以降低血清Hcy水平[7]，但其是否有助于改善患者的血栓前状态亦不清楚。本研究分析了H型高血压患者血小板活性、凝血-抗凝-纤溶系统的改变，并探讨马来酸依那普利叶酸片对患者血栓前状态的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 于2014年6月—2015年9月选取在南昌大学第一附属医院就诊的高血压1级患者126例。高血压1级的诊断标准参照《中国高血压防治指南2010》，收缩压140～160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒张压90～100 mm Hg[8]。纳入标准：(1)年龄40～70周岁；(2)治疗依从性好。排除标准：(1)继发性高血压；(2)合并脑卒中、冠心病、糖尿病等；(3)伴肝肾功能损害；(4)合并血液系统疾病、恶性肿瘤、深静脉血栓等；(5)近期使用过抗凝、抗血小板药物；(6)妊娠及哺乳期妇女。本研究通过了南昌大学第一附属医院医学伦理委员会的批准，纳入患者及家属均知情同意。1.2 研究方法 根据血清Hcy水平，将纳入患者分为单纯高血压组(Hcy<10 μmol/L，n=35)和H型高血压组(Hcy≥10 μmol/L，n=91)；采用随机数字表法，将H型高血压组患者分为对照组(n=46)和试验组(n=45)。1.2.1 治疗方法 (1)单纯高血压组和对照组患者均口服马来酸依那普利片(上海现代制药有限公司生产，生产批号14021811)，10 mg/次，1次/d，连续服用6个月。(2)试验组患者口服马来酸依那普利叶酸片(深圳奥萨制药有限公司生产，生产批号20140302，含马来酸依那普利10 mg、叶酸0.8 mg)，10.8 mg/次，1次/d，连续服用6个月。

1.2.2 基本资料收集 由本研究小组成员采用查阅电子病历的方法，收集患者的基本资料，包括性别、年龄、合并症、既往史及近期服用药物等。

1.2.3 体格指标测量 采用标准测量法测量患者的身高、体质量，并计算BMI；采用日本欧姆龙公司生产的MOBIL无创便携式动态血压监测仪测量患者血压，并计算平均动脉压(MAP)，MAP=(收缩压+2×舒张压)/3[9]。

1.2.4 实验室指标检测 采用日立7180型全自动生化分析仪检测血糖、血脂指标及Hcy水平，空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)采用葡萄糖氧化酶法，Hcy采用双试剂循环酶法，试剂盒由杭州丽珠医疗器械有限公司提供；采用美国Becton-Dickinson公司生产的Facscalibur流式细胞仪检测血小板α颗粒膜糖蛋白(CD62p)、血小板溶酶体膜蛋白(CD63)水平，抗血小板膜受体的相应荧光标记抗体由法国Immunotech公司提供；采用北京普朗新技术有限公司生产的酶标仪检测血管性假性血友病因子(vWF)、纤维蛋白原(Fg)、血栓素B2(TXB2)、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)水平，检测方法为ELISA法，试剂盒由上海太阳生物技术公司提供。所有指标检测严格按操作说明书进行。

2 结果

2.1 3组患者一般资料比较 3组患者性别、平均年龄、BMI、MAP、FPG、TG、LDL比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 单纯高血压组和H型高血压组患者血栓前状态指标比较 两组患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 对照组和试验组患者治疗前后血栓前状态指标比较 治疗前两组患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而对照组患者CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、t-PA、PAI-1与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

3 讨论

血栓前状态是机体可能发生血栓形成的状态，与血管内皮、血小板、凝血、抗凝和纤溶等密切相关。vWF、CD62p、CD63、TXB2、t-PA、PAI-1、Fg分别反映了血管内皮细胞、血小板、凝血-抗凝-纤溶及血液黏附变化，是反映血栓前状态较为灵敏和特异的指标，临床上常被作为诊断血栓前状态的实验室指标[10]。其中，vWF是反映血管内皮细胞受损的灵敏指标[11]，是

表1 3组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information of patients in three groups

表2 单纯高血压组和H型高血压组患者血栓前状态指标比较Table 2 Comparison of prethrombotic state indexes of patients in hypertension group and H-type hypertension group

表3 对照组和试验组患者治疗前后血栓前状态指标比较Table 3 Comparison of prethrombotic state indexes of patients in control group and experiment group before and after treatment

在血管内皮受损部位受凝血酶的刺激由血管内皮细胞和巨核细胞合成与分泌的多聚体，可黏附蛋白、介导血小板与血管基底膜结合[12]。TXB2、CD62p、CD63是反映血小板活化的灵敏度和特异度均较高的分子标志物。TXB2是血栓素A2(TXA2)在体内的稳定代谢产物，TXA2是体内较为强烈的血小板聚集剂和血管收缩剂，在发挥生物学效应后可快速转化为无活性的TXB2，TXB2可间接反映血小板活化程度，是血小板活化灵敏指标之一[13]。CD62p[14]、CD63[15]分别存在于静息血小板胞质内的α颗粒膜和溶酶体膜上，血小板受到刺激发生活化时可被整合到活化血小板质膜内，成为血小板活化的标志。Fg是血液高凝状态指标，是心脑血管疾病的独立危险因素[16]，其水平增高可激活Ⅶ因子，使血流黏滞度增加，促进血小板激活，同时激活PAI-1，从而导致血液流变学异常，血流阻力增加、血流变慢，有利于血栓形成[17]。t-PA与PAI-1主要由血管内皮细胞合成，t-PA可使纤溶酶原转变为纤溶酶，进而裂解纤维蛋白(原)，并水解多种活化凝血因子，导致血液纤溶活性增强。PAI-1是血浆中t-PA的主要生理抑制剂，可阻碍t-PA激活纤溶酶原的作用[18]。血浆中的纤溶活性调节主要取决于t-PA/PAI-1，当PAI-1水平升高，t-PA水平下降，t-PA/PAI-1失调时，可促进血栓形成[18]。

有研究发现，高血压患者血浆中血管内皮损伤标志物及凝血因子含量增加、血液流变学发生改变，证实高血压患者存在血栓前状态[19]。而H型高血压患者存在两种危险因素，即高血压和Hhcy。本研究结果表明，H型高血压患者的CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、PAI-1水平均明显高于单纯高血压组患者，而t-PA明显低于单纯高血压组患者，提示H型高血压患者较单纯高血压患者存在更为严重的血管内皮损害、血小板活化、凝血功能增强及纤溶功能减退，具有更高的血栓形成风险。血栓前状态是心脑血管疾病发生、发展的重要环节之一，可能是H型高血压患者易发生心脑血管病的机制，但其具体致病机制尚不明确，可能与以下因素有关。Hcy可通过自由基损伤、钙离子超载、促氧化作用、诱导内皮细胞凋亡、减少内皮依赖性血管舒张因子与内皮源性超极化因子的产生、激活血管紧张素Ⅱ的1型受体及诱导内皮表型发生变化等机制破坏血管内皮[20-21]；通过抑制血管内皮生成一氧化氮及促进花生四烯酸释放，诱导血小板黏附与聚集并促进血小板产生血栓素[22]；通过抑制凝血因子灭活及增加凝血因子活性，发挥促凝作用[23]；通过抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达，降低抗凝血酶的活性及抑制蛋白C的抗凝作用，从而抑制抗凝系统[24]；抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合，减少纤维蛋白水解，从而促进血栓形成[25]。另外，Hhcy还有促进血压升高的作用，一方面可通过促进血管内皮细胞合成与释放内皮素，降低一氧化氮合酶活性，减少一氧化氮的产生，使血管舒缩功能发生障碍；另一方面可增强血管紧张素转化酶活性，继而促进血压升高[26-28]。

降低血清Hhcy较为安全、有效的途径是补充叶酸，血管紧张素转化酶抑制剂能够抑制血管紧张素转换酶活性，两种药物同时应用具有明显的协同作用。马来酸依那普利叶酸片是全球第1个被批准用于治疗H型高血压的药物，在拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的同时可降低血清Hcy水平[7]。但其与单纯马来酸依那普利片相比，能否进一步改善H型高血压患者的血栓前状态尚不清楚。本研究对91例H型高血压患者进行了研究，结果发现，治疗6个月后，与单纯马来酸依那普利片治疗组患者相比，马来酸依那普利叶酸片治疗组患者的Hcy、CD62p、CD63、vWF、Fg、TXB2、PAI-1均明显下降，t-PA升高。表明马来酸依那普利叶酸片在降低血压和Hcy水平的同时，还可以改善H型高血压患者的血栓前状态。也就是说，与单纯马来酸依那普利片治疗相比，马来酸依那普利叶酸片可以更有效地减少H型高血压患者的心脑血管事件发生风险。

综上所述，H型高血压患者较单纯高血压患者具有更高的血栓形成风险，因此对高血压患者用药前应常规检测Hcy，确诊是否为H型高血压。对H型高血压患者在降压治疗的同时降低Hcy水平，有助于减轻患者的血栓前状态，对减少心脑血管事件的发生有重要意义。

作者贡献：宋志芳负责试验设计与实施、资料收集与评估，撰写论文、成文并对文章负责；郑泽琪参与试验实施、评估、资料收集，同时对文章进行质量控制与审校。

本文无利益冲突。

[1]CATENA C,COLUSSI G,URL-MICHITSCH M,et al.Subclinical carotid artery disease and plasma homocysteine levels in patients with hypertension[J].Journal of the American Society of Hypertension,2015,9(3):167-175.

[2]李建平，霍勇，刘平，等.马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性[J].北京大学学报(医学版)，2007，39(6)：614-618.

[3]ANSARI R,MAHTA A,MALLACK E,et al.Hyperhomocysteinemia and neurologic disorders:a review[J].Journal of Clinical Neurology,2014,10(4):281-288.

[4]黄颖睿，胡娜，汪小燕.2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸水平与下肢血管病变的关系研究[J].中国全科医学，2015，18(4)：404-407. HUANG Y R,HU N,WANG X Y.The relationship between serum homocysteine level and low limb vascular disease among patients with type 2 diabetes mellitus[J].Chinese General Practice,2015,18(4):404-407.

[5]HU S,REN L,WANG Y,et al.Homocysteine,ischemic stroke,and coronary heart disease in hypertensive patients:a population-based,prospective cohort study[J].Stroke,2015,46(7):1777-1786.

[6]SUPANC V,SONICKI Z,VUKASOVIC I,et al.The role of classic risk factors and prothrombotic factor gene mutations in ischemic stroke risk development in young and middle-aged individuals[J].Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases,2014,23(3):e171-176.DOI:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.09.025.

[7]霍勇，陈光亮，徐希平.马来酸依那普利叶酸片的药理学与临床评价[J].中国新药杂志，2010，19(18)：1633-1636. HUO Y,CHEN G L,XU X P.Pharmacology and clinical evaluation of enalaprilmaleate and folic acid tablet[J].Chinese Journal of New Drugs,2010,19(18):1633-1636.

[8]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J]．中华心血管病杂志，2011，39(7)：579-616.

[9]吴寿岭.临床高血压病学[M].北京：北京大学医学出版社，2015：87-88.

[10]ZHENG H,MA H P,CHEN L,et al.Prethrombotic state and cardiac events in patients with coronary heart disease during noncardiac surgery[J].Clin Appl Thromb Hemost,2014,20(1):84-90.

[11]RAYES J,ROUMENINA L T,DIMITROV J D,et al.The interaction between factor H and VWF increases factor H cofactor activity and regulates VWF prothrombotic status[J].Blood,2014,123(1):121-125.

[12]XIANG Y,HWA J.Regulation of VWF expression,and secretion in health and disease[J].Current Opinion in Hematology,2016,23(3):288-293.

[13]ZANTEK N D,LUEPKER R V,DUVAL S,et al.Confirmation of reported aspirin use in community studies:utility of serumthromboxane B2measurement[J].Clin Appl Thromb Hemost,2014,20(4):385-392.

[14]HU S S,ZHANG H G,ZHANG Q J,et al.Circulating CD62psmall microparticles levels are increased in hypertension[J].International Journal of Experimental Pathology,2014,7(8):5324-5326.

[15]WAUTERS A,ESMAEILZADEH F,BLADT S,et al.Pro-thrombotic effect of exercise in a polluted environment:a P-selectin and CD63-related platelet activation effect[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis,2015,113(1):118-124.

[16]NDREPEPA G,BRAUN S,KING L,et al.Relation of fibrinogen level with cardiovascular events in patients with coronary artery disease[J].American Journal of Cardiology,2013,111(6):804-810.

[17]GROTTKE O,ROSSAINT R.Visualization of fibrinogen-dependent thrombus formation[J].Critical Care Medicine,2013,41(11):2661-2662.

[18]NOSAKA M,ISHIDA Y,KUNINAKA Y,et al.Immunohistochemical detection of uPA,tPA,and PAI-1 in a stasis-induced deep vein thrombosis model and its application to thrombus age estimation[J].International Journal of Legal Medicine,2012,126(3):421-425.[19]GAVRIILAKI E,GKALIAGKOUSI E,NIKOLAIDOU B,et al.Increased thrombotic and impaired fibrinolytic response to acute exercise in patients with essential hypertension:the effect of treatment with an angiotensin Ⅱ receptor blocker[J].Journal of Human Hypertension,2014,28(10):606-609.

[20]MAYO J N,CHEN C H,LIAO F F,et al.Homocysteine disrupts outgrowth of microvascular endothelium by an iNOS-dependent mechanism[J].Microcirculation,2014,21(6):541-550.

[21]曹昌权，刘维洲.急性脑梗死患者血浆同型半胱氨酸水平高血压与脑微出血的相关性分析[J].安徽医学，2015，36(6)：717-720. CAO C Q,LIU W Z.Correlation between plasma homocysteine level hypertension and cerebral microbleeds in patients with acute cerebral infarction[J].Anhui Medical Journal,2015,36(6):717-720.

[22]MALINOWSKA J,TOMCZYNSKA M,OLAS B.Changes of blood platelet adhesion to collagen and fibrinogen induced by homocysteine and its thiolactone[J].Clinical Biochemistry,2012,45(15):1225-1228.

[23]AKYÜREKÖ,AKBALÜE,GÜNES F.Increase in the risk of ST elevation myocardial infarction is associated with homocysteine level[J].Archives of Medical Research,2014,45(6):501-506.

[24]DOGAN O O,SIMSEK Y,CELEN S,et al.Frequency of hereditary thrombophilia,anticoagulant activity,and homocysteine levels in patients with hemolysis,elevated liver functions and low thrombocyte count(HELLP) syndrome[J].Journal of Obstetrics and Gynaecology Research,2011,37(6):527-533.

[25]MALINOWSKA J,OLAS B.Homocysteine and its thiolactone-mediated modification of fibrinogen affect blood platelet adhesion[J].Platelets,2012,23(5):409-412.

[26]JOOB B,WIWANITKIT V.Homocysteine and masked hypertension[J].Anatolian Journal of Cardiology,2015,15(1):85.

[27]屈超，龚雪莲，胡金兰.H型高血压患者颈动脉结构变化及其与血浆同型半胱氨酸水平的相关性研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(5)：79-81. QU C,GONG X L,HU J L.Carotid structure changes of patients with H-type hypertension and its correlation with serum homocysteine level[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(5)：79-81.

[28]宋今，金娟，邹国良，等.高同型半胱氨酸血症与颈动脉粥样硬化关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(8)：4-6. SONG J, JIN J, ZOU G L, et al.Research progress on relationship between hyperhomocysteinemia and carotid atherosclerosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(8)：4-6.

(本文编辑：王凤微)

Impact of Enalapril Maleate Folic Acid Tablets on Prethrombotic State in Patients with H-type Hypertension

SONGZhi-fang,ZHENGZe-qi.

DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity;InstituteofHypertensionofJiangxi,Nanchang330006,China

SONGZhi-fang,DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity;InstituteofHypertensionofJiangxi,Nanchang330006,China;E-mail:szfmm@163.com

Objective To investigate the impact of enalapril maleate folic acid tablets on prethrombotic state in patients with H-type hypertension.Methods From June 2014 to September 2015,126 level-one hypertension patients who received treatment in the First Affiliated Hospital of Nanchang University were selected.According to the serum homocysteine(Hcy) levels,the included subjects were divided into simple hypertension group(Hcy<10 μmol/L,n=35) and H-type hypertension group(Hcy≥10 μmol/L,n=91);H-type hypertension patients were divided into control group(n=46) and experiment group(n=45) by random number table method.Patients in simple hypertension group and control group were treated with enalapril maleate tablets orally,patients in experiment group were treated with enalapril maleate folic acid tablets orally,and both of them took continuously for six months.Results The platelet a granule membrane glycoprotein(CD62p),platelet lysosome membrane protein(CD63),von willebrand factor(vWF),fibrinogen(Fg),thromboxane B2(TXB2),plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) of patients in H-type hypertension group were significantly higher than those in simple hypertension group,and its tissue-type plasminogen activator(t-PA) was significantly lower(P<0.05).The comparison of CD62p,CD63,vWF,Fg,TXB2,t-PA and PAI-1 between patients in control group and experiment group before treatment was not significantly different(P>0.05);CD62p,CD63,vWF,Fg,TXB2,and PAI-1 of patients after treatment in experiment group were significantly lower than those in control group,while t-PA was significantly higher(P<0.05).After treatment,CD62p,CD63,vWF,Fg,TXB2,and PAI-1 of patients in experiment group were significantly lower than those before treatment,while t-PA was significantly higher(P<0.05);while CD62p,CD63,vWF,Fg,TXB2,t-PA,and PAI-1 of patients in control group compared with those of patients before treatment were not significantly different(P>0.05).Conclusion H-type hypertension patients have presented even more severe prothrombotic state,and enalapril maleate folic acid tablets can effectively reduce the blood pressure of H-type hypertension patients and improve their prethrombotic state at the same time,which helps prevent the occurrence of cardiovascular and cerebrovascular events.

Hypertension;Hyperhomocysteinemia;Enalapril;Folic acid;Prethrombotic state

330006 江西省南昌市，南昌大学第一附属医院心血管内科，江西省高血压病研究所

宋志芳，330006 江西省南昌市，南昌大学第一附属医院心血管内科，江西省高血压病研究所；E-mail：szfmm@163.com

R 544.1 R 589.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.31.011

2016-05-04；

2016-09-18)