地西他滨联合CAG方案治疗难治复发急性髓系白血病的疗效观察

王继芳　魏秀丽　郭莉　任荣香　田丽丽　苏婷婷　吴志敏

【摘要】 目的 观察低剂量地西他滨联合CAG方案治疗难治复发急性髓系白血病（AML）的效果。方法 20例复发难治性AML患者给予地西他滨联合CAG方案治疗， 观察患者的临床疗效及不良反应。结果 20例患者中完全缓解（CR）10例， 部分缓解（PR） 5例， 病情稳定（SD）4例， 进展（PD）1例， 总有效率75%（15/20）， 1例患者出现Ⅰ度骨髓抑制， 其余患者出现Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制；5例出现肺部感染， 其中1例因重症感染死亡；1例出现腹痛明显。无黏膜炎发生， 未见脱发。结论 地西他滨联合CAG方案治疗难治复发AML疗效显著， 不良反应可耐受， 但由于观察病例较少， 有待进一步研究。

【关键词】 地西他滨；急性髓系白血病；复发；难治

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.29.100

AML是血液系统常见的恶性肿瘤， 发病率逐年上升， 随着新药的不断出现， 治疗方式不断改善， AML的缓解率和生存率均有所提高， 但AML的难治复发是AML治疗失败的主要原因之一。地西他滨（DAC）作为一种去甲基化药物， 可逆转DNA甲基化， 使肿瘤细胞向正常细胞分化， 从而达到治疗的目的。本院观察了低剂量地西他滨联合预激方案治疗复发难治AML患者的疗效及不良反应。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择2013年12月1日～2016年3月1日本科收治的20例难治复发AML患者为观察对象， 其中男13例， 女7例， 年龄45～78岁， 中位年龄67岁。20例患者中急性单核细胞白血病（M5）复发10例， 急性粒细胞白血病部分分化型（M2）复发4例， 骨髓增生异常综合征转化的AML 6例。所有患者均符合复发难治AML诊断标准。

1. 2 纳入标准 复发性AML：完全缓解后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞≥5%（除外其他原因， 如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现白血病细胞浸润；难治性AML：标准方案诱导化疗2个疗程未完全缓解；第一次完全缓解后6个月内复发者；第一次完全缓解后6个月后复发者用原诱导方案失败者；≥2次复发者；髓外白血病持续存在者；骨髓增生异常综合征（MDS）转化的AML。

1. 3 治疗方法 地西他滨联合化疗用法：地西他滨（25 mg/d×

d1～3）， CAG方案：阿克拉霉素（Acla） 10 mg/（m2·d）， d1～5；阿糖胞苷（Ara-c）15 mg/m2， q. 12 h， d1～14， 皮下注射；重组人粒细胞刺激因子（G-csf ）200 μg/（m2·d）， d1～14， 化疗前12 h开始皮下注射。

1. 4 观察指标 应用1～2个疗程后进行疗效评估， 并观察患者的不良反应。不良反应：治疗前常规进行血常规、骨髓常规、心肌酶、肝肾功能、心电图、胸片等检查；治疗期间隔日复查血常规；每周复查肝肾功能及心肌酶谱；化疗结束后2～3周复查骨髓涂片常规检查；观察化疗引起的脱发、恶心呕吐等胃肠道反应、黏膜炎等不良反应。不良反应按WHO规定的化疗药物不良反应分级标准进行评价。

1. 5 疗效判定标准[1] 疗效标准按第3版《血液病诊断及疗效评价标准》执行， 分为CR、PR、SD、PD 4个级别评价。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。

2 结果

20例患者中CR 10例， PR 5例， SD 4例， PD 1例， 总有效率75%（15/20）， 1例患者出现Ⅰ度骨髓抑制， 其余患者出现Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制；5例出现肺部感染， 其中1例因重症感染死亡；1例出现腹痛明显。无黏膜炎发生， 未见脱发。

3 讨论

AML是临床上常见的血液系统恶性肿瘤， 随着新药的不断出现， 治疗方式不断改善， 缓解率明显上升， 但仍有部分患者治疗效果差。复发难治的AML是临床上治疗的热点和难点， 再缓解几率小， 长期生存率低， 治疗相关的并发症和死亡率高， 多年来不断有新方案出现， 其中地西他滨（decitabine）联合CAG方案治疗难治复发性急性髓系白血病取得了较好的疗效。

地西他滨作为一种去甲基化药物， 具有双向诱导作用， 低剂量时促进细胞分化， 高剂量时发挥细胞毒作用， 通过磷酸化后直接掺入DNA， 与DNA甲基转移酶1（DNMT1）相结合， 有效抑制DNA甲基转移酶， 引起DNA低甲基化， 促进细胞分化或凋亡发挥抗肿瘤作用。2006年美国FDA正式批准地西他滨用于MDS患者的治疗， 很多研究证实地西他滨治疗中高危MDS疗效明确。MDS高风险向AML转化， 研究显示DNA去甲基化药物地西他滨治疗复发难治性AML疗效显著[2， 3]。

地西他滨治疗复发难治的AML多采用联合化疗， 文献报道有多种联合方案。丁卓玲等[4]报道应用DAC联合减量的米托蒽醌+阿糖胞苷方案[第1～5天地西他滨20 mg/（m2·d）， 静脉滴注；第6～8天米托蒽醌8～12 mg/m2， 静脉滴注；第6～8天、第10天阿糖胞苷100 mg/m2， 静脉滴注]治疗难治复发性AML患者12例， 结果显示复发难治性AML患者经1个疗程DAC联合方案治疗后， CR 4例（33.3%）、PR 3例（25.0%）、未缓解（NR）5例（41.7%）， 缓解总有效率（ORR）为58.3%（7/12）。5例染色体异常（异常率为41.7%）患者治疗后1例获完全细胞遗传学缓解， 细胞遗传学缓解有效率为60.0%（3/5）。毒副作用主要为骨髓抵制及继发感染， 支持治疗后均可耐受。缪扣荣等[5] 地西他滨联合减量FLAG方案复发难治AML10例， 经1个疗程化疗， 7例（70%）获得CR， 1例（10%）获得PR， 2例（20%）未缓解死亡。中性粒细胞平均恢复时间为化疗后（16.28±2.36）d， 血小板平均恢复时间为化疗后（14.14±2.19）d。中位随访时间255 d（28～325 d）， 总体生存率50%。与常规化疗相比， 无特殊的非血液学不良反应。

CAG方案[阿糖胞苷（Ara-c）+阿克拉霉素（Acla）+粒细胞集落刺激因子（G-csf）]是一个将化疗、诱导分化和诱导凋亡治疗相结合并发挥明显协同效应的方案， 于1995年由相关学者报道后临床上广为应用。该方案中G-csf可使白血病细胞由G0期进入G1期， Ara-c、Acla与G-csf协同作用， 加强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。在各种预后不良的AML的治疗中取得了较好的效果[6] 。体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化， 在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。在快速分裂的细胞中， 掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用， 而非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感， CAG方案的设计中G-csf可促使细胞进入增殖期， 这为地西他滨联合CAG方案化疗提供了理论支持。有学者应用地西他滨（20 mg/m2×3 d）联合CAG方案治疗13例MDS与老年AML患者， 观察2个疗程， CR 5例， PR 2例， 血液学缓解3例， 有效率77%[1]。主要副作用为骨髓移植， 无治疗相关死亡。相关学者应用地西他滨联合CAG治疗观察了10例复发难治AML， 7例CR， 1例PR， 2例NR， 总缓解率80%（8/10）。白细胞数恢复中位时间18.5（5～28）d， 血小板水平恢复中位时间19.0（12～29）d。治疗的主要副作用为骨髓抑制， 10例治疗中未出现新发肺部感染等严重并发症， 1例由于化疗原发肺部感染加重死亡[2]。本科应用地西他滨联合CAG方案治疗复发难治AML患者20例， CR 10例， PR 5例， SD 4例， PD 1例， 总有效率75%（15/20）， 1例患者出现Ⅰ度骨髓抑制， 其余患者出现Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制；5例出现肺部感染， 其中1例因重症感染死亡；1例出现腹痛明显。无黏膜炎发生， 未见脱发。与国内报道类似[3]。

综上所述， 地西他滨联合CAG方案化疗治疗难治复发AML患者疗效显著， 但因观察病例较少， 最好的给药剂量、疗程等目前尚未统一的标准， 仍有待进一步的研究和观察。

参考文献

[1] 于洪霞， 何娟. 地西他滨联合CAG方案治疗复发难治性急性髓系白血病的临床观察. 白血病·淋巴瘤， 2014， 23（3）：152-155.

[2] 高苏， 仇惠英， 金正明， 等. 地西他滨单药及联合半程和全程CAG方案治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病疗效观察. 中华血液学杂志， 2014， 35（11）：961-965.

[3] 韩波， 王朝晖， 邵纬， 等. 地西他滨联合化疗治疗难治复发急性髓系白血病及骨髓增生异常综合征转化白血病的效果观察. 白血病·淋巴瘤， 2014， 23（12）：733-736.

[4] 丁卓玲， 邓明凤， 唐元艳， 等. 地西他滨联合减量米托蒽醌+阿糖胞苷方案治疗复发难治性急性髓系白血病的临床疗效及安全性分析. 中国全科医学， 2016（6）：702-705.

[5] 缪扣荣， 倪英， 刘澎， 等. 地西他滨联合减量FLAG方案成功高效诱导复发难治急性髓系白血病// 全国淋巴肿瘤诊治进展研讨会， 2014：112.

[6] 徐征. CAG方案治疗老年急性髓系白血病疗效观察. 中国医学工程， 2015（1）：169.

[收稿日期：2016-07-22]