癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的影响因素及与疗效的关系

凌小林+廖家斌+谭翱++黄耀瑾

[摘要] 目的 探讨癫痫患者丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）血药浓度的影响因素及与疗效的关系，为临床合理用药提供参考。 方法 由南宁金域医学检验所有限公司采用荧光偏振免疫分析法（FPIA）测定患者血清中药物浓度。分析性别、年龄和民族对丙戊酸钠血药浓度的影响及丙戊酸钠血药浓度与疗效的关系。 结果 VPA 血药浓度在不同年龄组、不同性别、壮族与非壮族患者之间的差异无统计学意义（P>0.05），而50～100 μg/mL组与>100 μg/mL组总有效率均优于<50 μg/mL组，差异有高度统计学意义（P<0.01）。 结论 丙戊酸钠血药浓度与其抗癫痫疗效是密切相关的，监测血药浓度有助于个体化给药方案的制定。

[关键词] 丙戊酸；癫痫；血清浓度；治疗药物监测；个体化用药

[中图分类号] R96 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）27-0105-03

癫痫是一种由于大脑神经元的异常放电导致的脑功能短暂性失调的神经系统常见病、多发病。据有关流行病学调查的结果显示，中国大陆癫痫的总体患病率达7.0‰，其中1年内有发作的活动性癫痫患病率达4.6‰，而年发病率达28.8/10万，是目前神经科的第二大常见疾病，仅次于头痛[1]。到目前为止，癫痫的发病机制尚未完全阐明。目前认为与以下几个方面密切相关：①中枢神经系统兴奋与抑制失衡；②神经递质失衡；③神经胶质细胞、离子通道、遗传及免疫功能异常[2]。目前通过药物控制癫痫仍是抗癫痫治疗的首要方式，丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）对大发作、各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作和混合型癫痫等各型癫痫均有较好的疗效[1]，是一种不含氮的广谱抗癫痫药。该药具有血药浓度易于调控、起效较快、单药治疗有可能控制病情、复发率较低而不良反应较少等优点[3]，但由于其治疗窗窄，剂量和疗效间个体差异较大，在常规用药的情况下也可能导致不同的患者临床疗效不同，甚至可能产生严重的不良反应[4，5]。因此，对丙戊酸钠的血药浓度进行监测，能够为实施个体化给药提供依据。本项研究分析了河池市中医医院神经内科门诊丙戊酸钠血药浓度监测结果以及丙戊酸钠血药浓度与疗效的关系，以便为丙戊酸钠的合理使用提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择被确诊为癫痫并服丙戊酸钠片1个月以上的患者共116例，均为2013年1月～2016年2月河池市中医医院神经内科门诊患者。男74例，女42例；年龄15～65岁，其中15～18岁的未成年人11例，19～60岁的中青年人82例，>60岁的老年人23例；包括4个民族的患者，其中汉族53例，毛南族5例，瑶族4例，壮族54例。纳入标准：①年龄15～65岁；②服药前每月发作2次以上；③患者及未成年患者的监护人愿意配合研究并在知情同意书上签字。排除标准：有下列情况之一者排除。①孕妇或者即将进入妊娠期者；②有肝病史或者血液系统疾病史或者严重心肺疾病史者；③由于各种原因不能配合研究者。由河池市中医医院检验科采血后送南宁金域医学检验所有限公司检测，采用荧光偏振免疫分析法（FPIA）测定患者血清中药物浓度。取患者血药浓度稳态时静脉血2 mL，即清晨空腹服药前采血，测其谷浓度，血样置于无抗凝剂的干燥试管内。记录患者一般信息如性别、年龄、民族及丙戊酸钠血药浓度。根据癫痫控制情况评定疗效。

1.2 丙戊酸钠血清浓度标准及疗效评定方法

丙戊酸钠的有效血清浓度为50～100 μg/mL，而<50 μg/mL为低于有效血清浓度，>100 μg/mL为中毒浓度[3]。以治疗前后发作频率相互比较来判定疗效。癫痫的发作频率减少75%～100%为显效；癫痫的发作频率减少50%～74%为有效；癫痫的发作频率减少≤50%为无效。治疗总有效率=（显效+有效）/观察总例数×100%[6]。

1.3 统计学方法

本项研究中采用SPSS 13.0统计学软件对相关数据进行处理，其中计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者体内VPA血药浓度与年龄、性别、民族的相关性

116例患者的VPA血药浓度中，<50 μg/mL者35例；50～100 μg/mL者61例；>100 μg/mL者20例。统计分析表明，不同年龄组、不同性别、壮族与非壮族患者之间VPA 血药浓度差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1～3。

2.2 VPA血药浓度与疗效的关系

统计分析表明，50～100 μg/mL组与>100 μg/mL组总有效率均优于<50 μg/mL组，差异高度有统计学意义（P<0.01），见表4。

3 讨论

3.1 影响丙戊酸钠血药浓度的因素

个体差异（包括年龄、性别、身高和体重等）、给药剂量、剂型、并用药情况和采血时间等都是血药浓度的影响因素。丙戊酸钠血浆蛋白结合率为85%～95%，产生药理作用的是游离丙戊酸。而蛋白结合率会因患者的生理状况不同而不同，这也是癫痫患者丙戊酸钠血药浓度有明显个体差异的原因[7，8]。陈玲等[3]的研究表明，随着年龄的增长，丙戊酸钠血药浓度有明显下降趋势，可能的原因有：①老年人病情较复杂，常常合并多种疾病，用药品种也较多，药物之间的相互作用可能影响丙戊酸钠血药浓度。②老年人的胃肠吸收功能较差，可能导致丙戊酸钠血药浓度降低。李丹等[4]的研究表明，老年患者（>60岁）及中青年患者（19～60岁）的平均血药浓度比未成年人（0～18岁）的平均血药浓度低，而18岁以上的男性患者VPA平均血药浓度低于女性患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。此外丙戊酸钠血药浓度还与合并用药、饮食因素、监测方法等有关。如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠和普里酮（去氧苯巴比妥）等可以增加VPA的清除；而美罗培南、亚胺培南等碳青霉烯类抗生素会降低VPA在血清中的药物浓度[9]；含豆类食物的大量摄入也会降低人体内VPA的药物浓度[4]。杨礼超等[10]的研究表明，患者漏服、擅自减药、停药或随意换药也是导致其体内血药浓度下降的原因。彭敏等[11]的研究表明与苯巴比妥合用会减少VPA的稳态血药浓度，而苯妥英钠与卡马西平对VPA的血药浓度影响不显著，VPA 最低的血药浓度出现在与苯巴比妥合用。合用时VPA浓度的降低很有可能是因为苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等能诱导肝微粒体酶，加速VPA的代谢。姜庆城[12]、郑冰等[13]的研究发现影响丙戊酸钠血药浓度和清除率的主要因素是年龄，应重点监测1～3 岁儿童的血药浓度；而性别、不同药物剂型不影响VPA血药浓度和清除率；在联合应用拉莫三嗪的患者应减少VPA用药量，而联合应用卡马西平、苯妥英钠则相反。陈玲等[3]的研究表明，单药治疗组丙戊酸血清浓度明显高于联合用药组，且有效范围内的比例亦明显高于联合治疗组，这提示联合用药是丙戊酸血清浓度的重要影响因素。在本项研究中，不同年龄组之间、男女之间、壮族与非壮族患者之间丙戊酸钠血药浓度比较未显示出统计学差异，可能与以下因素有关：①总例数偏少；②未包括14岁以下儿童，且最大年龄仅65岁；③在河池地区的壮族与非壮族民众生活习惯等方面基本相同。

3.2丙戊酸钠血药浓度与临床疗效的关系

血药浓度是调整抗癫痫药给药剂量、提高疗效的重要依据[12]。郑冰等[13]的研究表明VPA的疗效与血药浓度存在较好的相关性。祝文兵等[7]的研究表明血药浓度低于治疗窗患者的疗效比在治疗窗范围内患者的疗效差，差异有统计学意义（P<0.05）。但血药浓度低于治疗窗的患者如达到治疗效果，也无需将血药浓度提升到治疗窗范围内。陈玲等[3]的研究显示，丙戊酸钠血药浓度在治疗窗内的患者，其癫痫治疗有效率明显升高，而高于治疗窗的患者药物不良反应的发生率也明显升高。因此，为了使患者临床获益最大，应尽可能将患者丙戊酸钠血药浓度控制在有效浓度范围内。此外，金凤等[1]的研究发现丙戊酸钠控制癫痫全面强直-阵挛发作的疗效有民族差异，表现为相同剂量下汉族组疗效优于维吾尔族组。总之，由于丙戊酸钠在不同个体的药代动力学差异较大，这就导致给药剂量与血药浓度之间的相关性较差[14]。通过血药浓度监测并结合临床效果制定个体化的给药方案是必要的[15，16]。在本研究中，50～100 μg/mL组与>100 μg/mL组总有效率明显优于<50 μg/mL组，差异有高度统计学意义（P<0.01），与相关文献相似。血药浓度高于100 μg/mL组患者虽然控制了癫痫症状，但同时增加了不良反应发生的风险，因此不宜单纯通过增加剂量来控制癫痫症状。

综上所述，丙戊酸钠血药浓度与其抗癫痫疗效是密切相关的，监测血药浓度有助于个体化给药方案的制定。

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（收稿日期：2016-07-27）