高血压合并糖尿病前期炎症因子TNF-α和IL-6水平的研究

陈晨　朱千里　叶渤之　黄伟剑

高血压合并糖尿病前期炎症因子TNF-α和IL-6水平的研究

陈晨朱千里叶渤之黄伟剑

目的探讨高血压合并糖尿病前期患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）水平的变化。方法133例入选者分为对照组（39例）、高血压组（34例）、高血压合并糖尿病前期组（60例）。常规检测空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖、血脂、糖化血红蛋白（HbA1c）、肝肾功能、超敏C反应蛋白，ELISA法检测TNF-α及IL-6水平。结果血浆TNF-α、IL-6水平合并糖尿病前期组分别为（114.68±15.39）pg/ml和（24.58±2.89）pg/ml，高血压组分别为（97.30±13.78）pg/ml、（24.02±2.54）pg/ml，均较对照组［（51.90±7.83）pg/ml、（12.67±2.22）pg/ml］升高（均P＜0.01）。TNF-α水平合并糖尿病前期组较高血压组升高（P＜0.01）。相关性分析显示，TNF-α与收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、HbA1c的相关系数分别是0.769、0.673、0.622（均P＜0.01），IL-6与SBP、DBP、HbA1c的相关系数分别是0.798、0.695、0.525（均P＜0.01）。多元回归分析表明，血压、FBG及HbA1c是TNF-α和IL-6的独立危险因素（均P＜0.05）。结论高血压及糖尿病前期均会导致血浆TNF-α 和IL-6水平的增加，高血压合并糖尿病前期患者更明显。

高血压；糖尿病前期；TNF-α；IL-6

心血管疾病是当今社会引起死亡的第一位原因[1]。在所有的心血管疾病危险因素中，高血压是最重要的独立危险因素。血压越高，患心血管疾病的风险就越大[2-4]。血压的升高一方面通过血流动力学改变损伤内皮，导致血浆炎症因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的表达增强，启动动脉粥样硬化进程[5]；另一方面，高血压患者常合并血糖异常,包括糖尿病及糖尿病前期[6-8]。据报道，糖尿病会促使大量炎症因子释放[9]。多项研究表明，高血压合并糖尿病患者其循环水平TNF-α及IL-6升高，心血管疾病风险增加[10-13]。但在高血压合并糖尿病前期人群中是否同样存在炎症加剧的现象？尚不清楚。目前国内外有关高血压合并糖尿病前期对患者炎症因子水平的影响报道甚少。本研究通过检测高血压合并糖尿病前期患者血浆TNF-α 及IL-6水平的变化，为临床早期抗炎干预治疗提供一定的依据，现报道如下。

1　资料和方法

1.1一般资料选择2013年4月至2014年5月本院心内科门诊患者94例，其中男性56例，女性38例，年龄41～70（55.23±6.11）岁。按照是否存在高血压或糖尿病前期分为单纯高血压（高血压组）34例，高血压合并糖尿病前期（合并糖尿病前期组）60例。选择同期本院的健康体检者39例为对照组。本研究遵照赫尔辛基宣言，且得到本院伦理委员会批准。糖尿病前期的诊断根据2010年美国糖尿病协会（ADA）标准定义为：空腹血糖（FBG）受损（FBG5.6～6.9mmol/L）或（和）糖耐量受损[OGTT试验餐后2h血糖（2h-GLU）7.8～11.0mmol/L][14]。高血压诊断根据美国高血压防治指南（JNC7），1级高血压定义为收缩压（SBP）140～159mmHg，舒张压（DBP）90～99mmHg[2]。排除标准：冠心病、脑卒中、继发性高血压、糖尿病、肝脏疾病、内分泌及风湿免疫性疾病、肾功能不全[血肌酐（sCr）＞106μmol/L]、严重的血脂异常[低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＞4.14mmol/L，总胆固醇（TC）＞6.2mmol/L，甘油三酯（TG）＞2.26mmol/ L]、近期发生的急性感染性疾病、肿瘤疾病及已经入选其他临床试验的人群。3组一般资料的比较见表1。

表1　3组一般资料的比较［例（％）］

1.2方法

1.2.1生化指标检测血样本采自肘前静脉，常规送检血常规、谷丙转氨酶（ALT）、sCr、电解质、LDL-C、TC、TG、FBG、2h-GLU、糖化血红蛋白（HbA1c）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）。同时留取部分血样本于EDTA抗凝管，3 000r/min离心后，留取血浆，冻存于-80℃环境中待检。

1.2.2炎症因子检测采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆TNF-α和IL-6的浓度。ELISA法检测使用北京Bio-Swamp公司试剂盒，检测方法严格遵照试剂盒各项操作说明。

1.3统计学处理采用SPSS 20.0统计软件，Kolmogorov-Smirnov检验证实所有数据均为正态分布。计量资料以表示，多组比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t法；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。参数间相关性分析采用直线相关分析及多元线性回归。

2　结果

2.13组生化指标的比较见表2。

表2　3组生化指标的比较

由表2可见，高血压组和合并糖尿病前期组与对照组比较，血脂、ALT、hs-CRP水平均升高（均P＜0.05），但高血压组和合并糖尿病前期组ALT水平虽升高，但仍处于正常范围以内。而高血压组与合并糖尿病前期组比较除血糖相关指标外其他指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.23组炎症因子的比较合并糖尿病前期组血浆TNF-α、IL-6水平分别为（114.68±15.39）pg/ml和（24.58±2.89）pg/ml，较对照组[（51.90±7.83）pg/ml、（12.67±2.22）pg/ml]升高，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。高血压组血浆TNF-α、IL-6水平分别为（97.30±13.78）pg/ml、（24.02±2.54）pg/ml，较对照组升高，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。合并糖尿病前期组与高血压组比较，TNF-α水平升高（P＜0.01），但IL-6水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3炎症指标与患者临床基线资料的相关性分析见表3-5。

表3　炎症指标与患者临床基线资料的相关性分析

表4　TNF-α与患者临床基线资料的多元回归分析

表5　IL-6与患者临床基线资料的多元回归分析

由表3-5可见，炎症因子TNF-α和IL-6水平与年龄、BMI、血压、血糖、血脂均存在一定的关系，其中TNF-α和IL-6水平与血压、HbA1c之间存在较显著的关系。分别以TNF-α和IL-6为自变量进行多元回归分析，结果表明，影响TNF-α水平的主要因素为SBP、DBP及HbA1c，影响IL-6水平的主要因素是SBP、DBP及FBG。

3　讨论

研究证实，血管炎症反应可促进动脉粥样硬化的发生、发展。血管内皮细胞在高血压、高血糖等危险因素的刺激下，可分泌黏附分子、炎症因子，后者可募集单核细胞等向血管内膜迁移并转化为巨噬细胞，始动动脉粥样硬化进程。同时激活的巨噬细胞进一步产生多种细胞因子和炎症介质等,形成恶性循环，促使血管炎症向纵深发展[15]。在炎症因子家族中，TNF-α和IL-6在动脉硬化发生、发展的多个环节中起着重要作用[15-16]，这些炎症因子水平也与心血管疾病风险呈显著相关[17]。研究证明，炎症因子TNF-α和IL-6水平与高血压、糖尿病等危险因素密切相关，在这些危险因素的刺激下，TNF-α 和IL-6水平都有着不同程度的升高[10-12]。

本研究结果显示，与对照组相比，高血压组及高血压合并糖尿病前期组TNF-α和IL-6水平均显著升高，且高血压合并糖尿病前期组TNF-α水平高于高血压组，但IL-6水平在两组间无显著差异。这些结果提示高血压合并糖尿病前期患者炎症水平进一步增高，主要表现为循环TNF-α水平增高。据报道，肥胖、胰岛素抵抗和糖基化终末产物的产生是高血糖患者中引起TNF-α水平升高的主要机制[9]，结合本研究样本特点，BMI在高血压组与合并糖尿病前期组之间无显著差异，故考虑高血压合并糖尿病前期组TNF-α水平升高更明显可能与血糖升高引起的胰岛素抵抗和糖基化终末产物的产生增加有关。而与高血压组比较，合并糖尿病前期组IL-6水平有升高的趋势，无显著差异。有研究表明，TNF-α 与IL-6的表达存在一定的性别差异，男性更倾向于TNF-α的表达[18]，而本研究样本特点也是男性居多（约60％），IL-6水平在高血压组与合并糖尿病前期组间无显著性差异可能与此有关。另外，本研究相关性分析结果同时发现，SBP、DBP、HbA1c与炎症指标之间有着较显著的相关性，提示长期的高血糖状态对炎症水平的影响仅次于高血压。同样多元回顾分析也提示血压、HbA1c及FBG是影响炎症指标的危险因素。这些研究结果也从另一个侧面反映血压水平与血糖水平在炎症反应中的作用，提示在同样患有高血压的人群中，合并糖尿病前期会进一步使血管炎症恶化。

在糖尿病前期阶段，血糖升高引起一系列不良反应，包括胰岛素抵抗、氧化应激反应、内皮功能不全和血管炎症反应等。曾有研究显示，单纯糖耐量异常或者空腹血糖受损状态使循环TNF-α 和IL-6水平的表达增加[19-21]。Liu等[22]对82 069名年龄50～79岁的健康女性测定血浆TNF-α及IL-6水平，并随访5.9年，对比新发糖尿病组与健康组，发现TNF-α、IL-6水平与糖尿病发生风险显著相关。这些结果提示，循环TNF-α和IL-6水平的高低不仅作为体内炎症反应的指标，也可能对某些疾病如糖尿病及心脑血管事件的发生起到一定的预测作用。结合本研究结果，高血压合并糖尿病前期人群存在更高的炎症水平，故更倾向于未来2型糖尿病的新发及心脑血管事件的发生，应重视对此类人群早期干预。

本研究中高血压组与合并糖尿病前期组hs-CRP水平显著高于对照组，而合并糖尿病前期组hs-CRP水平较高血压组升高，但差异无显著性。已有研究表明，hs-CRP与心血管疾病及代谢综合征均有关[23-24]，故高血压组与合并糖尿病前期组hs-CRP升高也与先前的研究相一致。但由于hs-CRP指标较为敏感，干扰因素较多，可能也是引起高血压组与合并糖尿病前期组之间hs-CRP水平差异不明显的原因。另外本研究样本量的限制也是引起上述结果的原因，期待更大样本、多中心的进一步研究。本研究仍有以下不足：所入选的人群、性别、种族等均会对最终结果产生影响；样本数较少，若可以进行大样本、长期动态监测，则更能了解相关炎症因子在此类人群中的变化情况。

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（本文编辑：马雯娜）

The changes of TNF-α and IL-6 levels in patients with Hypertension and Prediabetes

CHEN Chen,ZHU Qianli,YEBozhi,et al.Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College,Wenzhou 325000,China

Corresponding author:HUANG Weijian，Email：weijianhuang69@126.com

ObjectiveTo investigate the changes of tumor necrosis factor alpha(TNF-α)and interleukin-6(IL-6) in hypertensive patients with prediabetes.Methods133 cases were enrolled and divided into control group(39 cases), hypertension group(34 cases)and hypertension with prediabetes group(60 cases).Fasting blood glucose,postprandial glucose,lipid level,HbA1c,renal and hepatic function,and hypersensitive CRP were examined routinely.Serum TNF-a and IL-6 were measured by ELISA.ResultsThe levels of TNF-a and IL-6 in hypertension with prediabetes group [(114.68±15.39)pg/ml,24.58±2.89]pg/ml,respectively]and hypertension group[(97.30±13.78)pg/ml,(24.02±2.54) pg/ml]were significantly higher than in control group[(51.90±7.83)pg/ml,(12.67±2.22)pg/ml](all P＜0.01).TNF-a was significantly higher in hypertension with prediabetes group than in hypertenison group(P＜0.01).The correlation analysis showed that the correlation coefficients between TNF-a and SBP,DBP,HbA1cwere 0.769,0.673,0.622,respectively(P＜0.01),and those between IL-6 and SBP,DBP,HbA1cwere 0.798,0.695,0.525,respectively(all P＜0.01).The multiple regression analysis showed that blood pressure,FBG,HbA1cwere the independent risk factors of TNF-a and IL-6(all P＜0.01).ConclusionSerum TNF-a and IL-6 increase in both Hypertension and prediabetes,and more significantly in hypertension with prediabetes.

Hypertension;Prediabetics;Tumor necrosis factor-alpha;Interleukin-6

325000温州医科大学附属第一医院心内科

黄伟剑，Email：weijianhuang69@126.com

（2015-06-21）