阿片类药物不再是唯一选择——慢性疼痛治疗的进展

王梓贤 马晋平/编译

阿片类药物不再是唯一选择
——慢性疼痛治疗的进展

王梓贤 马晋平/编译

●临床上，由于缺乏有效的手段治疗慢性疼痛，常常过度使用强阿片类药物。新近的一些发现将会提供越来越多有前景的潜在疼痛治疗策略。

迈克尔在他15岁的时候曾被学校里的同学踢中背部。他的低位腰椎间盘被撕裂，剧烈的疼痛使他不得不进行手术治疗。在接下来的几个月里，迈克尔又接受了几次手术，但背部的剧痛仍然无法缓解。

在经历了12次手术后（大部分手术为他的背部放置了金属器件），他的背部疼痛依然明显。迈克尔青春期的大多数时间不得不在医院里度过，同时还患上了病态肥胖症。

“当我第一次见到他的时候，他20岁，成天卧床，因背部疼痛几乎不能入睡，只能使用大剂量的强阿片类药物控制疼痛，”澳洲纽卡斯尔亨特疼痛诊所的马克·罗素（Marc Russo）医生说，“他的状况简直生不如死。”

很不幸，像迈克尔这样的患者并不罕见。全球有1/5的成年人（约10亿人）饱受慢性持续性疼痛困扰，并因此伴有睡眠缺乏、抑郁等症状以及遭遇失业、家庭变故等。

“对于大部分慢性疼痛患者，疼痛并非如迈克尔的情况一样起源于大的外伤，而是起源于生活中一些小的肢体动作，”南澳洲大学慢性疼痛研究学者洛里默·莫斯利（Lorimer Moseley）表示，“他们有可能因一次弯腰捡物品的动作被背痛缠上。”这种疼痛一般是暂时性的。但是，约有10%的人，这种急性疼痛会转变为慢性疼痛。

正如迈克尔所经历的情况一样，目前慢性疼痛的治疗方法还很匮乏。悉尼皇家北岸医院的疼痛管理专家查尔斯·布鲁克（Charles Brooker）表示，“目前临床上有多种可选的止痛方案，但是很多人使用所有方案时都无效。”由于缺乏有效的慢性疼痛药物，目前美国以及很多西方国家（如澳大利亚）开始使用强阿片类药物治疗慢性疼痛。

这种治疗策略已被证实为误导性的，容易引起阿片类药物成瘾发生率的提高。牛津大学疼痛研究专家安德鲁·摩尔（Andrew Moore）表示，“阿片类药物对慢性疼痛几乎不起作用，并且有着严重的副作用。”目前，疼痛研究学者正逐步探明慢性疼痛的发生机制，新的治疗手段——包括新的药物和设备——将有望替代阿片类药物应用于慢性疼痛的治疗。

从止痛转为致痛

阿片类药物通过与脊髓和大脑中的疼痛相关神经元的μ-阿片类受体结合，从而起到止痛作用。通过与这些受体结合，阿片类药物能阻止突触间隙相关神经递质的释放，从而阻止疼痛相关的神经冲动的传递。罗素医生表示，“强阿片类药物在姑息治疗和急性疼痛的处理中效果很好。”

但是慢性疼痛的治疗需长期用药，这时阿片类药物的负面影响就充分显露出来。人体对阿片类药物会很快出现耐受，只能不断加大剂量。当罗素医生开始接手迈克尔的疼痛治疗时，他的首要举措是让迈克尔脱离对阿片类药物的依赖。

阐明阿片类药物的耐药机制将帮助研究者找到避免耐药的方法。当进入人体的阿片类药物的量增加时，中枢系统中的胶质细胞将会获知这一信息。胶质细胞的主要工作之一是识别和发现中枢系统的“外来入侵者”。大剂量的阿片类药物会引起胶质细胞的防御反应，释放免疫相关的炎症性细胞因子，使本应该被阿片类药物抑制的感受性神经元反而被激活。罗素医生表示，“大剂量的阿片类药物最终反而会引起疼痛。”

不过，由于μ-阿片类受体是抑制疼痛的强有力靶点，新型阿片类药物的研发仍未被完全放弃。研究者正在寻找激活μ-阿片类受体程度较弱且可以抑制其他靶点的药物。阻滞μ-阿片类受体可以阻断疼痛信号向大脑传递。理想情况下，双靶点药物可同时通过激活大脑的下行性抑制性神经元而达到止痛的目的。这就是两种新开发的阿片类衍生的药物——曲马多和他喷他多的作用机制。

詹姆斯·扎迪那（James Zadina），来自杜兰大学的一位神经学家从另一个角度进行了研究。他表示：“我们并没有从阿片类药物入手，而是从大脑的研究入手。”首次重大突破发生于1997年，当时他发现了大脑中一种可以结合μ-阿片类受体的多肽。这个多肽被命名为内啡肽-1，如今已被发现是μ-阿片类受体的天然激动剂。

内啡肽-1可以像吗啡一样起到强的镇痛效果，且不会引起吗啡相关的副作用。扎迪那表示，“旧的观念认为，作用于同一受体的药物将引起基本相似的效应。”事实上，不同分子结构的药物能以不同的方式与同一受体结合，从而产生不同效应——这种现象被称为差异性激活。对于μ-阿片类受体，内啡肽-1似乎介导了特异性镇痛作用。

作为药物，天然的内啡肽是没有价值的——它们在血液系统中的降解太快了。扎迪那和他的同事研究了内啡肽的结构类似物。令人欣喜的是，部分内啡肽的结构类似物仍然可以产生和内啡肽相似的效应。扎迪那已经鉴定了四种新的内啡肽类似物，并准备针对其中效应最强的药物开展临床试验。其中，一种称为类似物-4的化合物可以产生远比吗啡持久的镇痛效应。耐药性也因此减少了，并且这个化合物不会引起致痛细胞因子的释放。

此外，类似物-4似乎不会引起成瘾。关于该观点最有力的证据来自于一个大鼠实验——实验中大鼠可通过按动机关获得止痛药物。扎迪那表示，服用了吗啡的大鼠会不断地按动机关获取吗啡，但是服用了类似物-4的大鼠则不会出现此情况。

慢性疼痛的预防

相对于慢性疼痛的治疗，预防是更为重要的一环。所有的慢性疼痛来源于急性疼痛。罗素医生表示：“从源头去控制慢性疼痛是更优的策略。”

不少研究已经指出了慢性疼痛相关的易感因素。既往存在的焦虑和抑郁症是其中相关的易感因素。布鲁克表示，“慢性偏头痛的患者在膝盖手术后更容易患慢性膝盖疼痛，因为这部分人群神经系统的敏感性更强。”

多重致敏机制可能参与其中。有一个简单的测试可以判断一种特殊的疼痛信号通路——弥漫性伤害抑制控制（diffuse noxious inhibitory control，DNIC），是否在其中起作用。对于大多数人来说，如果把左手置于冷水中，他们将不会感受到试验激光在他们右手产生的轻度疼痛——此时脊髓的DNIC“过滤器”正在帮助患者的大脑更好地把注意力集中在来自左手的刺激。“20%的受试者仍然无法阻止疼痛信号到达大脑，”罗素表示，“DNIC过滤器在病人处于应激状态时更容易失效。”

另一个与患者是否发生慢性疼痛相关的因素是初始的急性疼痛的程度。受到外伤或经历手术后的首个24小时是至关重要的。“急性疼痛的程度越剧烈，转变为慢性疼痛的风险将越高。”莫斯利表示，“如果减少传导伤害信息的神经细胞的激活，我们将可以降低这些神经细胞致敏的可能性。”这个观点为解决如何防止相关神经细胞在创伤恢复后持续激活的问题提供了思路。

综合以上观点，莫斯利和罗素均认为，在慢性疼痛发生前进行预防是可以实现的。“如果你的易感因素相关试验结果是阳性，我们的团队会马上为你进行首个24小时内的疼痛处理，”罗素表示，“这些团队将使用包含药物治疗和神经阻滞治疗在内的一切办法将这些患者的疼痛控制在轻度及以下。”

慢性疼痛的患者也可以考虑接受相关的精神疗法。多伦多综合医院曾在2014年首次实施这种旨在预防慢性术后疼痛的项目。他们的团队还没有获得临床试验的数据。但是，数以百计的患者已经参与到这个项目中，并且结果喜人。“现阶段结果提示我们可能找到了一个正确的方向。”该医院的疼痛研究学者乔·卡茨（Joel Katz）表示。

植入式疼痛控制装置

对于那些错过了早期干预的慢性疼痛患者，仍有其他的治疗选择，其中包括一种非药物的干预方法。去年，布鲁克成功实施了第一例可刺激脊髓抑制性神经元的电子设备的移植手术。

该电子设备的主体是一个火柴盒大小的钛盒。它放置于皮下脂肪层。该电子设备上的一个细导线被植入到脊髓。

一位布鲁克医生的患者，名叫贾斯瓦尔·格瑞沃（Jaswir Grewal），他有多年的背部慢性疼痛病史。在植入术后，他的疼痛评分从8分下降至2～3分。

脊髓刺激的试验始于1967年，但是它一直被视为其他疗法无效时的最后手段。主要原因是移植物相对脊髓的位置会随病人的活动而变化。因此，目标神经的刺激强度常常过低或过高，并且邻近神经有时也会受到刺激。布鲁克表示，“当肋间神经受刺激时会引起剧烈疼痛。”所以，病人常常倾向于把植入设备关闭。

布鲁克为格瑞沃植入的疼痛控制设备则高端很多。这款由澳大利亚萨卢达医学公司制造的电子设备，解决了之前电极相对目标神经移动的问题，并能通过调整信号的输出使刺激强度保持在治疗范围内。

萨卢达公司在2015年10月开启了该疼痛控制设备的国际多中心临床试验（格瑞沃为受试者之一）。同时，萨卢达公司还在继续提升该设备的性能，包括设备的微型化。萨卢达公司副总裁丹·布朗斯坦（Dan Brounstein）表示，“将把它再缩小一半。”

新型的脊髓刺激装置目前处于临床试验阶段

萨卢达公司这款设备引起了疼痛研究者极大的关注。参与该设备临床试验的罗素表示，“这是一款很有临床意义的发明。在过去，我们无法预知使目标神经激活的合适刺激强度。通过使用这款设备，我们可以达到100%准确率。”

基于这款革命性的发明，更多类似的技术设备正被研发，其中包括提高疼痛控制的效率；使用刺激偶联设备为植入的疼痛控制器供电，从而可使疼痛控制器改为腰间佩戴而无须皮下植入手术。罗素表示，“这样可使患者更方便使用这款设备，而无须入院行植入手术。”

随着技术的进步，筛选出获益的患者人群亦成为可能。神经病理性疼痛患者从疼痛控制装置的获益最大。罗素表示，“过去许多年，我们大致可以使一半患者的疼痛减轻一半。过去四年的几项研究发现，约75%的患者可以获得75%的疼痛缓解。这些研究表明，疼痛控制装置不再是最后的治疗选择。”

现今已28岁的迈克尔非常乐意尝试这项新技术。他接受了疼痛控制装置的移植，并辅以药物治疗。他的疼痛得到了极大控制，使他夜间可以入睡。他能活动了，并且减重30kg，还能到海外度假。罗素表示，“虽然仍感到疼痛，但是他已经能回归到正常生活了。”

罗素表示，“疼痛在二战后才成为一项医学专业。这个年轻学科正在快速发展。”

考虑到新药、干预设备以及早期干预措施的快速发展，疼痛研究者相信这些研究成果将会很快造福于患者。布鲁克表示，“哪些新的疗法会从这些临床试验中脱颖而出，让我们拭目以待。”

[资料来源：Nature][责任编辑：彦隐]