丹参多酚酸盐对急性缺血性脑卒中患者运动和认知功能影响的系统评价

曾明，边佳明，田国祥，梁虹，孙丹丹，魏玉娜，王金萍

· 循证理论与实践·论著 ·

丹参多酚酸盐对急性缺血性脑卒中患者运动和认知功能影响的系统评价

曾明1，边佳明1，田国祥2，梁虹1，孙丹丹3，魏玉娜3，王金萍1

目的 系统评价丹参多酚酸盐对缺血性脑卒中患者运动和认知功能恢复的作用。方法 检索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、ClinicalTrail.gov、CBM、CNKI、万方等数据库，搜集丹参多酚酸盐治疗缺血性脑卒中的随机对照试验，检索时限均从建库至2016年2月29日。由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3和R 3.2.3软件进行数据处理分析。结果 纳入19个RCT，共2383例患者。Meta 分析结果显示，丹参多酚酸盐治疗组, 10项研究的有效率高于对照组（RR=1.23，95%CI：1.17～1.29，P＜0.00001），15项研究的神经功能缺损NIHSS评分低于对照组（MD=-2.42，95%CI：-2.86～-1.98，P＜0.00001），11项研究的日常生活能力Barthel指数高于对照组（MD=7.68，95%CI：5.15～10.21），8项研究C反应蛋白低于对照组（MD=-2.14，95%CI：-2.63～-1.65，P＜0.00001），且差异均具有统计学意义。在安全性方面，两组不良反应发生率无明显差异（P＞0.05）。结论 丹参多酚酸可促进急性脑卒中患者运动和认知功能的恢复。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。

丹参多酚酸盐；缺血性脑卒中；运动障碍；认知障碍；系统评价

急性缺血性脑卒中，又称急性脑梗死，是脑血管疾病中最常见的类型，致死率及致残率较高。它不仅引起感觉运动功能障碍，还可导致脑的认知功能障碍。在脑卒中发生后有50%～75%的患者会出现认知功能障碍，不仅影响患者生活质量，也给社会和家庭带来了巨大负担[1,2]。至今被国际认可的相关治疗药物寥寥无几，有效的预防药物和预防措施也非常缺乏[3]。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的以丹参乙酸镁为主的多种丹参酚酸混合物，具有改善微循环、抗栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注损伤、清除自由基、抑制内皮素释放、钙通道阻滞等作用[4]。目前丹参多酚酸盐已广泛用于临床治疗心脑血管疾病，本研究采用meta分析方法对丹参多酚酸盐对急性缺血性脑卒中患者的有效性进行综合评价，以期为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 ①符合1995年全国第四届脑血管病会议修改制定的脑血管疾病诊断标准，或WHO的标准诊断为缺血性脑卒中（急性脑梗死）[5,6]，并经头颅CT或MRI排除出血性卒中；②性别、年龄不限，起病6～72 h内入院治疗，并无明显的心肝肾肺等严重障碍及体质过敏者。

1.1.3 干预措施 丹参多酚酸盐与治疗急性脑梗死的常规治疗或安慰剂比较，治疗开始的时间和给予途径不限，疗程7～15 d。研究采用下列指标判定丹参多酚酸盐治疗缺血性脑卒中的疗效和安全性：①治疗结束后神经功能缺损评分变化或神经功能缺损改善的有效率；②随访期末生活质量评价，治疗后评估患者日常生活能力采用ADL评分或Barthel指数；③对血管内皮功能保护作用；④安全性评价，治疗前和治疗后（＞1 w），检查血尿常规，凝血功能及肝肾功能，心电图，并观察丹参多酚酸盐治疗期间及疗程结束时的不良反应。凡采用上述一项或多项指标的试验均被纳入。

1.1.4 结局指标 ①有效率，根据美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS）或1995年第四次全国脑血管病会议制定的神经功能缺损程度及生活状态标准，评价患者的神经功能缺损情况进行评分[5,6]，分基本痊愈、显著进步、进步、无变化、恶化几个等级，确定有效率；②NIHSS评分；③Barthel评分；④血管内皮细胞的保护：C反应蛋白（CRP）；⑤安全性指标，不良反应（ADR）。

1.1.5 排除标准 ①出血性脑卒中；②联合使用其他干预药物，并且对疗效有显著影响者；③文中未出现上述任何评价指标的；④丹参类药物过敏者；⑤合并有肝、肾、造血系统和内分泌系统等严重原发性疾病或精神病患者。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、ClinicalTrail.gov、CBM、CNKI、WanFang Data，中文检索词包括：丹参多酚酸盐、注射用丹参多酚酸盐、急性缺血性脑卒中、缺血性脑卒中、急性脑梗死、随机对照试验；英文检索词包括：cerebral infarction、acute ischemic stroke、salvianolate、Danshen injection、Randomized controlled trial。

CBM检索策略：高级检索，缺省。#1急性缺血性脑卒中；#2缺血性脑卒中；#3急性脑梗死；#4急性缺血性脑卒中OR缺血性脑卒中OR急性脑梗死；#5注射用丹参多酚酸盐；#6丹参多酚酸盐；#7注射用丹参多酚酸盐OR丹参多酚酸盐；#8 #2 AND #7；检索时限均为建库～2016年2月29日。

英文检索策略同中文，换为相应的英文检索词包括acute cerebral infarction、ischemic stroke、 acute stroke、Salvianolate、Randomized controlled trial。检索选项，检索主题词和摘要。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价 由2位评价员根据纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对，如遇分歧通过讨论或征求第三方意见解决。纳入RCT的偏倚风险采用Cochrane手册5.1.0[7]针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。

1.4 统计分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3和R软件进行Meta分析。计数资料采用危险比（RR）及95%可信区间（CI），计量资料采用均数差（MD）及95%CI表示。纳入研究的异质性采用χ2检验进行分析，若P＞0.1，I2＜50%认为各研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%则认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。异质性分析，采用Meta回归和敏感性分析处理。对潜在的发表偏倚则采用漏斗图和Egger线性回归法进行定性和定量分析。

2 结果

2.1 文献检索结果、基本特征与质量评价 初检文献52篇。经逐层筛选后，最终纳入19个RCT[8-26]，包括患者2383例，其中试验组1211例，对照组1172例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价 纳入研究的方法学质量评价见表2。

图1 文献筛选流程及结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 效应指标

2.4.1.1 有效率 10个RCT[10,13,16,18-24]报告了有效率，各研究间异质性小（I2=12%，P＜0.00001），固定效应模型Meta分析结果显示，试验组在有效率方面优于对照组（RR=1.23，95%CI：1.17～1.29，P＜0.00001）（图2）。基于有效率的漏斗图分析显示，图形呈倒漏斗图分布，两侧对称，发表性无偏倚或较小（图3）。

表1 纳入研究的基本特征

2.4.1.2 神经功能缺损评分（NIHSS） 16个RCT[8-15,17-19,22-26]报告了NIHSS评分，各研究间异质性大（I2=97%，P＜0.00001），随机效应模型Meta分析显示，神经功能缺损NIHSS评分（MD=-1.28，95%CI：-2.64～0.09，P=0.007）（图4）试验组低于对照组。基于NIHSS的漏斗图分析显示，图形呈倒漏斗图分布，基本对称，个别点偏离较大，提示有发表性偏倚（图5）。

2.4.1.3 日常生活能力（Barthel指数） 11个RCT[8-15,19,22,26]报告了Barthel评分，各研究间异质性大（I2=85%，P＜0.00001），随机效应模型Meta分析结果显示，日常生活能力Barthel指数（MD=7.68，95%CI：5.12，10.21，P＜0.00001）试验组明显高于对照组（图6）。基于Barthel的漏斗图分析结果显示，图形呈倒漏斗图分布，基本对称，有个别点偏离，提示可能有发表性偏倚（图7）。

2.4.1.4 血管内皮细胞的保护—CRP 8个RCT[12,15-17,21,23-25]报告了CRP含量，各研究间异质性大（I2=91%，P＜0.00001），随机效应模型Meta分析结果显示，CRP（MD=-2.14，95%CI：-2.63～-1.65，P＜0.00001）（图8）试验组明显低于对照组。基于CRP的漏斗图分析结果显示，图形呈倒漏斗图分布，基本对称，有个别点偏离大，提示可能有发表性偏倚（图9）。

表2 纳入研究的偏倚风险评估

图2 有效率的Meta分析

图3 基于有效率的漏斗图分析

图4 NIHSS的Meta分析

图5 基于NIHSS的漏斗图分析

图6 Barthel的Meta分析

图7 基于Barthel的漏斗图分析

2.4.1.5 安全性评价—ADR 5个研究[11,17,18,25,26]报道了试验组与对照组，两组患者治疗期间，血、尿、大便常规、肝肾功能、凝血时间、心电图等项目在治疗前后比较无显著性改变，治疗过程未出现明显不良反应，但没给出具体指标。1个研究[11]报道了研究组出现1例上消化道出血，3例肝损伤，1例高尿酸血症等ADR。另一项研究[13]报道了试验组出现了凝血障碍和心律失常各1例，但ADR发生率低于对照组（P＜0.05）。

2.4.2 异质性和敏感性分析 NIHSS、Barthel指数及CRP的异质性大，采用R软件进行分析处理。

2.4.2.1 异质性分析 总有效率绘制拉贝图（图10）行异质性检验，拉贝图是根据每个研究的试验组事件发生率相对于对照组事件的发生率作图，若研究同质，则所有点呈线性分布，若偏离该线过远，则表明该研究结果异常。由图上可知所有点呈线性分布，表明纳入研究同质，这与使用Q检验和I2检验的结果是吻合的。

对可能引起异质性的因素，如：剂量、疗程、厂家、样本量做进一步探讨分析，采用R语言中metafor程序包，限制性最大似然法进行Meta回归分析，结果表明，除总有效率的厂家P=0.0215，上述因素均不是异质性的来源（P＞0.05），见表3。

2.4.2.2 敏感性分析 采用Meta程序包进行单项研究的敏感性分析，每次剔除一项研究后将剩余的研究进行合并，已分析单项研究对合并结果的影响。对总有效率依次剔除每项研究后，余下研究并无明显变化，提示Meta分析结果稳健可靠（图11）。

对NIHSS作剔除单项研究的敏感性分析发现，董秀芳[19]与其他项差异明显，剔除后异质性检验结果I2由97%降至66%，P＜0.00001，表明该研究可能是异质性产生的原因。2.4.1.2项NIHSS的MD值修订为-2.42，95%CI：-2.86～-1.98，试验组与对照组显著差异（P＜0.0001）。剔除董秀芳[19]再依次剔除每项研究后，余下研究并无明显变化，提示Meta分析结果稳健可靠（图12）。

对Barthel依次剔除每项研究后，余下研究并无明显变化，提示Meta分析结果稳健可靠（图13）。对CRP依次剔除每项研究后，余下研究并无明显变化，提示Meta分析结果稳健可靠（图14）。

2.4.3 发表偏倚分析 使用R语言meta程序包采用Egger线性回归法对漏斗图进行对称性检验，结果显示，总有效率：P=0.23；NIHSS：P=0.11；Barthl：P=0.70；CRP：P=0.09。表明纳入的研究不存在发表偏倚。

3 讨论

图8 CRP的Meta分析

图9 基于CRP的漏斗图分析

图10 总有效率拉贝图

图11 总有效率剔除单项研究敏感性分析图

目前，在治疗急性脑缺血药物研究方面，主要基于两种策略，一是以保护神经细胞功能为目的进行的神经保护剂的开发，旨在通过药物阻断神经细胞死亡的级联反应以保护和恢复缺血区神经功能；二是以改善供血为目的进行的针对血管功能的研究，希望通过溶栓、扩张血管或血管重构以恢复脑缺血区血液供应[3]。因此，目前研究的抗急性脑缺血的药物主要有神经保护剂、溶栓剂、血管扩张剂等，但遗憾的是临床上尚缺乏系统及疗效确切的治疗方法或药物。

表3 Meta回归分析表

图12 NIHSS剔除单项研究敏感性分析图

图13 Barthel剔除单项研究敏感性分析图

中医认为缺血性脑卒中主要为脏腑阴阳失调，气血逆乱、直冲犯脑，导致脑脉痹阻，治疗以活血通络为主。丹参多酚酸盐具活血、化瘀、通脉功能，本研究表明丹参多酚酸具有改善认知功能促进神经功能恢复的作用，安全性较高。其作用机制可能与其抗氧化清除自由基、保护缺血再灌注损伤、保护急性梗死患者血管内皮功能、抑制炎性反应等有关[4,27]。

图14 CRP剔除单项研究敏感性分析图

本研究的局限性：①纳入研究的文献多数样本量小，各指标报道标准不一，可能导致检验效能不足，降低结果可信性。证据质量不高。②纳入研究质量不高，多数研究随机方法不明确，分配隐藏不详，盲法不详。多数研究未描述退出/失访情况，未行意向性分析。③纳入研究在诊断标准、病情评估和疗效判定标准方面不尽统一，可能产生一定的临床异质性。经漏斗图分析提示可能存在发表性偏倚。④缺乏中医理论指导，所有的研究评价指标均按西医的方法进行，未按中医证候辩证分型论治，同为缺血性脑卒中，证候不同，治则和用药不同[28]，这也可能是异质性和ADR产生的主要原因。丹参多酚酸盐的安全性及对急性脑卒中患者神经功能损伤和认知功能的作用有待于临床大样本量、高质量的RCT进一步验证。

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本文编辑：翁鸿，田国祥

The effect of salvianolate on motor and cognitive function of patients with acute cerebral infarction: a systematic review

ZENG Ming*, BIAN Jia-ming, TIAN Guo-xiang, LIANG Hong, SUN Dan-dan, WEI Yu-na, WANG Jin-ping.*Department of pharmacology, The PLA ARMY General Hospital, Beijing, 100700, China.

Objective To evaluate the effectiveness and safety of salvianolate injection (SI) on motor and cognitive function of patients with acute cerebral infarction (ACI). Methods We electronically searched databases including PubMed, The Cochrane Library, EMBASE, ClinicalTrail.gov, CBM, CNKI and WanFang Data to collect randomized controlled trials (RCTs) focused on SI treating ACI up to February 29th, 2016. Two reviewers independently screened literatures, extracted data and assessed the risk of bias of included studies. Then, metaanalysis was performed using RevMan 5.3 and R 3.2.3 software. Results A total of 19 RCTs involving 2383 patients were included. The results of meta-analysis showed that compared with the conventional treatment (CT) group, the total effective rate of SI treatment group was higher (RR=1.23，95%CI：1.17～1.29，P＜0.00001) in 10 RCTs; NIHSS score of SI treatment group was lower (MD=-2.42，95%CI：-2.86～-1.98，P＜0.00001) and Barthel score of SI treatment group was higher (MD=7.68，95%CI：5.15～10.21) in 15 RCTs; and CRP level of SI treatment group was lower (MD=-2.14，95%CI：-2.63～-1.65，P＜0.00001). There was no significant difference in adverse reaction rates between the two groups (P＞0.05). Conclusion Salvianolate can promote recovery of the motor and cognitive function of patients with acute cerebral infarction. However, due to the limited quality and quantity of included studies, more high quality studies are needed to verify the above conclusion.

Salvianolate; Acute cerebral infarction; Movement disorders; Cognition disorders; Systematic review

R743.3

A

1674-4055(2016)11-1301-07

1100700 北京,陆军总医院药理科;2100700 北京,陆军总医院干四科;3100700 北京,中公网医疗信息技术有限公司

曾明,E-mail:ming_z2009@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.11.06