不同赋形剂调制金黄散干预蝮蛇咬伤肢体肿痛的疗效比较

宁 伟 ，薛永梅 ，阮 琼 ，蒋光明

（上海市第八人民医院 a.急诊科；b.普通外科，上海 200235）

【中医护理】

不同赋形剂调制金黄散干预蝮蛇咬伤肢体肿痛的疗效比较

宁 伟a，薛永梅a，阮 琼b，蒋光明a

（上海市第八人民医院 a.急诊科；b.普通外科，上海 200235）

目的比较不同赋形剂调制金黄散干预蝮蛇咬伤肢体肿痛的效果。方法将2014年5月—2016年1月符合纳入标准的60例蝮蛇咬伤患者随机分为酒精组、蜂蜜组和醋组。各组均给予常规治疗方案，包括局部处理、全身治疗、中药金黄散外敷，不同之处在于3组金黄散采取的赋形剂分别为75%酒精（酒精组）、蜂蜜（蜂蜜组）和醋（醋组）。分别于干预第3天、第7天评价患肢周径及疼痛评分，同时统计患肢肿胀消退总时间及不良发应率。结果蜂蜜组和醋组在干预第3天、第7天，患肢周径及疼痛评分均显著低于酒精组（P=0.043，0.048，0.010，0.030）；在患肢肿胀完全消退方面，蜂蜜组、醋组肿胀消退总时间均显著少于酒精组（F=3.247，P=0.046）；在安全性方面，以蜂蜜调制的金黄散组不良反应发生率明显低于以醋或以酒精调敷（χ2=7.247，P=0.024）。结论在蝮蛇咬伤肢体肿痛局部箍围治疗期间，以蜂蜜调制的金黄散其疗效及安全性俱佳。

蛇咬伤；金黄散；肿痛；赋形剂

国内每年蛇伤患者约10万余人，中青年占73%，总致残者高达25%～30%[1]。其中蝮蛇咬伤后以局部症状较为明显，其毒液主要成分为蛋白水解酶和磷酸脂酶A2[2]，前者可损害血管内皮细胞、增加血管壁的通透性致血浆外渗进而引起肿胀，后者通过溶解细胞与纤维间质致结缔组织完整性被破坏，促进蛇毒扩散而加重疼痛。故蝮蛇咬伤后短时间内即可发生患肢肿胀、疼痛等[3]，若处理不当，易触发迁延难愈的溃疡，甚至造成患肢机能丧失而致残。抗蛇毒血清是目前毒蛇咬伤首选特效药[4]，但因其对引起局部损伤的蛇毒主要组分磷酸脂酶A2作用较弱[5]，故虽经过抗蝮蛇蛇毒血清治疗提高了生存率，但局部肢体伤残率依然很高[6]。中医认为毒蛇咬伤致局部红肿胀痛属毒邪塞滞、气血不畅，解毒消肿是为正治，而如意金黄散方作为肿疡敷贴类首方、外科围敷药之代表方[7]在我科作为常规解毒方广泛使用。但文献资料显示：金黄散在蛇咬伤后局部处理上虽发挥独特优势，但治愈率差异较大[8-9]，而赋形剂作为影响药物透皮吸收的重要因素之一，在研究中往往被忽视，以致经常出现药证相符而疗效欠佳的状况。故本研究旨在筛选金黄散外敷干预蝮蛇咬伤肢体肿痛的最佳赋形剂，以期为今后临床实践提供依据。

1 对象

采用目的抽样方法，选取2014年5月—2016年1月上海市第八人民医院急诊科留院观察和普通外科住院，符合删选标准且根据蛇种标本鉴别确定为蝮蛇咬伤患者60例。纳入标准：（1）蛇咬伤后24 h内来院就诊者；（2）年龄≥18 岁；（3）根据《毒蛇咬伤的临床分型及严重程度评分标准》[10]评定为轻型或重型（毒蛇咬伤分型共3种轻型、重型、危型，轻型和重型以局部症状为主，而危型是功能衰竭型，以全身症状为主）患者；（4）咬伤部位在四肢者；（5）知情且同意参加本次治疗和观察。排除标准：（1）既往有明确的肝肾功能不全、凝血机制异常或合并其他重大基础疾病者；（2）妊娠、哺乳期妇女;（3）对如意金黄散药物过敏者;（4）精神异常者；（5）蛇咬伤致肢体严重溃烂者；（6）蛇咬伤后肢体绑扎时间＞2 h者；（7）蛇咬伤后自行用药或有饮酒史者。

纳入研究的60例患者按入院先后顺序编码采用随机数字表法进行分组，蜂蜜组、醋组及酒精组各20例。其中1例患者（蜂蜜组）在研究过程中因继发严重的肢体溃烂而被剔除；1例（酒精组）因病情进展迅速，凝血系统功能异常以致局部创口持续出血被剔除。故3组最终实际完成者蜂蜜组19例、醋组20例、酒精组19例。3组患者在性别、年龄、就诊时间、临床分型以及中医证型[10]等资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表 1。

表1 3组患者基线资料比较

2 方法

2.1 干预方法

2.1.1 常规治疗 （1）局部处理：包括清创、局部封闭。局部消毒后，以伤口处牙痕为中心作“+或++”形切开，不断挤压近伤口处（由近心端向远心端），后用高锰酸钾或过氧化氢溶液反复冲洗，若有毒牙应及时取出，有水泡或血泡者，用一次性注射器抽吸，保留疱皮,无需缝合包扎;同时采用2%利多卡因 5 mL、糜蛋白酶4 000 U、地塞米松 5 mg加入生理盐水中行局部环形封闭（肿胀上方3～5 cm）。（2）全身治疗：抗蛇毒血清注射、破伤风抗毒素及抗菌药物的使用等。确保皮试结果阴性后，根据病情及早、足量注射抗蛇毒血清并常规肌内注射破伤风抗毒素；必要时应用毒性较小的广谱抗菌药物预防感染。

2.1.2 中药箍围 3组在常规治疗的基础上，根据患者肿胀范围均遵医嘱采用中药箍围，具体如下：采用由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂生产的如意金黄散（生产批号Z11020906），与不同的赋形剂调成糊状，于患者入院后立即外敷于伤口周围及肿胀处，厚度约同1元钱硬币厚度，外敷直径需超过肿胀范围1～2 cm，后以无菌纱布覆盖并用胶带固定。每日1次，7 d/疗程，共1个疗程。不同之处在于：（1）酒精组，我科现常规使用 75%酒精[11]（杭州欧拓普生物技术有限公司）作为赋形剂，故作为本研究对照组干预措施。（2）蜂蜜组、醋组分别采用文献资料中使用较多的2种赋形剂，蜜[12]（上海冠生园蜂制品有限公司，生产批号GB14963）和醋[8]（江苏恒顺醋业股份有限公司，生产批号GB18623）。为使3组金黄散调敷浓度基本一致，本研究查阅文献[13]后采用如下调配比例：以酒/醋调制时，酒/醋与药粉重量之比为 2∶1；以蜜调制时，蜜、药粉重量之比为 3∶1。

注意事项：（1）勿将中药直接覆盖于伤口处；（2）外敷后若有过敏者，立即予以对症处理，并终止本次试验；（3）注意保持肿胀处湿润,勿干枯，换药1次/d，换药时用温水清洗即可。

2.2 观察指标 研究者采用同一皮尺分别于患者就诊后干预前、干预干预第3天、第7天固定时间点测量患肢周径及疼痛评分，记录患肢肿胀完全消退时间以及治疗期间出现的各种不良反应。

2.2.1 患肢周径 分别测量患肢肿胀最明显处周径与健侧同一水平周径，患肢周径以两者之间的差值（cm）表示。测量时嘱患者平卧位，双手置于身体两侧，被测量测处用记号笔做好标记，确保每次测量准确。

2.2.2 疼痛评分 采用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）进行疼痛评估，使用 1条长约10 cm的标尺，标有10个刻度，两端分别为0和10，0分表示无痛，10分代表最剧烈的疼痛，数字越大，疼痛程度越强。

2.2.3 记录患肢肿胀完全消退时间（d）即直观观察示肿胀不显。

2.2.4 不良反应 记录用药后可能出现的皮肤过敏或接触性皮炎等。

2.3 质量控制与保证

2.3.1 人员培训 中药箍围由研究者本人与2名（急诊科、外科各1名）毕业于中医院校的护士共同完成，均按标准接受严格的中药外敷操作培训，合格后方可参与。

2.3.2 偏倚的控制 试验前对研究者进行培训，减少因心理因素、询问不恰当，引起的观察性偏倚。患者入院后由1名毕业于中医院校的医生统一完成中医辨证。

2.4 统计学处理 采用Epidata 3.02建立数据库，SPSS 17.0进行统计分析。计数资料采用频数和百分比，采用的统计学方法为χ2检验。计量资料采用±S进行描述，组间资料符合正态分布和方差齐性采用独立样本方差分析，不符合正态分布和（或）方差齐性采用非参数检验中的Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较时，经Levene检验方差齐性，满足方差齐性时应用LSD法，方差不齐时应用Dunnett T3法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 3组患者各时间段患肢周径比较 3组干预第3天、第7天患肢周径组间比较，差异均有统计学意义（P=0.043，0.048）。干预第3天，经组间多重比较，酒精组与蜂蜜组差异有统计学意义（P=0.019）；干预第7天，酒精组与蜂蜜组、醋组比较差异均有统计学意义（P=0.027，0.038），其余组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 详见表 2。

表2 3组患者干预第3天、第7天患肢周径比较（±S，cm）

表2 3组患者干预第3天、第7天患肢周径比较（±S，cm）

注：a表示与醋组比较，P=0.050；b表示与醋组比较，P=0.059；c表示与醋组比较，P=0.864

组别 n 干预第3天 干预第7天酒精组 19 4.58±1.81a 1.63±1.26蜂蜜组 19 3.32±1.42b 0.89±0.81c醋组 20 3.55±1.57 0.95±0.88 F 3.344 3.212 P 0.043 0.048

3.2 3组患者各时间段疼痛得分情况比较 3组干预第3天、第7天疼痛得分组间比较，差异均有统计学意义（P=0.010）。干预第3天，经组间多重比较，酒精组与蜂蜜组、醋组疼痛得分比较，差异均有统计学意义（P=0.004，0.019）；干预第 7 天，酒精组与蜂蜜组、醋组疼痛得分比较差异均有统计学意义（P=0.018，0.026），其余组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

表3 3组患者干预第3天、第7天疼痛得分情况比较（±S，分）

表3 3组患者干预第3天、第7天疼痛得分情况比较（±S，分）

注：a表示与醋组比较，P=0.542；b表示与醋组比较，P=0.850

组别 n 干预第3天 干预第7天酒精组 19 6.16±1.34 2.58±0.96蜂蜜组 19 4.89±1.24a 1.79±0.85b醋组 20 5.15±1.31 1.85±1.14 F 5.038 3.737 P 0.010 0.030

3.3 3组患者患肢肿胀完全消退时间比较 3组干预后肿胀完全消退时间蜂蜜组和醋组明显少于酒精组，组间比较差异有统计学意义（P=0.046）。经多重比较，酒精组（8.58±1.84）d 与蜂蜜组（7.11±1.69）d之间，差异有统计学意义（P=0.015），其余组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。

表4 3组患者干预后患肢肿胀完全消退时间比较（±S，d）

表4 3组患者干预后患肢肿胀完全消退时间比较（±S，d）

注：a表示与醋组比较，P=0.098；b表示与醋组比较，P=0.399

组别 n 消退时间酒精组 19 8.58±1.84a蜂蜜组 19 7.11±1.69b醋组 20 7.60±1.90 F 3.247 P 0.046

3.4 不良反应 酒精组和醋组分别有6例、3例患者在金黄散箍围全程发生过轻度可耐受的局部瘙痒、敷药处少量皮疹及轻度皮损，蜂蜜组未发生任何过敏现象。3组组间比较，差异有统计学意义（χ2=7.247，P=0.024）。

4 讨论

4.1 金黄散箍围的理论基础 如意金黄散，出自明代著作《外科正宗》卷，其著者陈实功曰：“凡外科一切诸般顽恶肿毒，随手用之，无不应效”；清代《医宗金鉴·外科心法要诀》将其列为肿疡敷贴类首方，外科围敷药之代表方。金黄散，其主要成分有天花粉、姜黄、大黄、黄柏、陈皮等。天花粉性苦寒，可清热散肿，为君药；姜黄、大黄、黄柏、陈皮皆辛温之品，辛以散结，温以通滞，共为佐药。诸药合用，共奏清热解毒、消肿止痛之功，这与蝮蛇咬伤初期局部肌肉组织病变机理相符合。

4.2 以蜂蜜或醋调制的金黄散更能缓解蝮蛇咬伤患肢肿胀及疼痛 现金黄散调配方法众多，尚未见文献报道哪种赋形剂调配透皮吸收效果更好，组织吸收及血药浓度更高。本次研究结果显示，与75%酒精调制相比，以蜂蜜或醋调制的金黄散在减轻蝮蛇咬伤患者患肢肿胀及疼痛不适方面更有优势，分析原因可能与不同赋形剂对金黄散外敷后经皮吸收和渗透的影响不同有关。文献报道，皮肤水化是影响药物经皮吸收的重要因素之一[14]，具有封闭作用的蜂蜜可使汗液在皮肤内积蓄，减少水分蒸发，进而促进皮肤组织软化、膨胀，形成多孔状态，药物的经皮渗透能力随之增加。现有研究表明蜂蜜中维生素、氨基酸含量丰富，不仅可以增强毛细血管功能，促进血液循环，保证血液中营养物质的转运；还可有效抑制贴敷处细菌的生长，对创面起到收敛、营养和促进愈合的作用[15]。故以蜂蜜作为赋形剂，不仅增加药物经皮吸收能力，还具有保持药物湿润，以防干燥的作用。

另一种赋形剂食醋中含有4%～6%的亲水溶剂乙酸，不仅可以溶解中草药中大部分亲水成分，对于游离生物碱等疏水成分也可与其生成盐类而增加溶解度。如意金黄散方中天花粉用量最大，位列方首，其主要成分天花粉蛋白分子中含有较多疏水性氨基酸残基[16]。因此推测利用醋调制金黄散可能是溶出最多有效成分的基质，故而在缓解蝮蛇咬伤患肢肿胀及疼痛不适方面疗效甚佳。

以75%酒精调制的金黄散在缓解患肢肿胀及疼痛方面不及蜂蜜组和醋组，分析原因可能是酒精的易挥发特性所致。药物经皮吸收需要消耗热能，故温度成为影响药物透皮速率的一大因素，而酒精挥发时会带走机体表皮热量，局部皮温随之下降。再加上皮温对皮肤血流速度影响较甚，皮温越低，真皮层血管越易收缩，血流速度减慢不利于药物吸收。

4.3 以蜂蜜调制金黄散不易引发过敏反应，安全性更佳 本研究结果显示以蜂蜜调制金黄散在箍围期间无过敏等不适反应发生，明显优于以醋或以酒精调敷组，这与汪长利学者报道一致[13]。分析原因可能是：（1）不同的赋形剂致金黄散中过敏原剂量溶出不同；（2）中医认为，蜂蜜味甘、性平，可补中解毒，缓冲过敏原对皮肤的不良刺激。因此，与以75%酒精或醋调制相比，以蜂蜜调制的如意金黄散更不易引起过敏或接触性皮炎等皮肤反应。故对于需较长时间外用贴敷治疗的患者，应以蜂蜜调制作为首选。

综上所述，以蜂蜜或醋调制的金黄散可明显改善蝮蛇咬伤后患肢的肿胀程度及疼痛评分。在安全性方面，以蜂蜜调制的金黄散在一定程度上优于以醋或以酒精调敷。这表明患者在蝮蛇咬伤肢体肿痛局部治疗期间，其最佳赋形剂应为蜂蜜，以蜂蜜调制金黄散更能增加其疗效并保证其安全性。

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Effect Comparison of Ru Yi Jin Huang San Mixed with Different Excipients on Limb Swelling from Snakebite

NING-weia,XUE Yong-meia,RUAN-qiongb,JIANG guang-minga
(a.Dept.of Emergency;b.Dept.of General Surgery,Shanghai Eighth People Hospital,Shanghai 200235,China)

ObjectiveTo explore the effect of Ru Yi Jin Huang San mixed with different excipients on limb swelling from snakebite.MethodsFrom May 2014 to January 2016,a total of 60 patients selected were randomly divided into control group,intervention group I and intervention group II.Each group was given conventional treatments,including local treatment,systemic therapy,and external application with Jin Huang San but different excipients including 75%alcohol,honey and vinegar were applied in control group,intervention group I and intervention group II respectively.The affected limb circumference,pain scores,limb swelling overall time and the rate of adverse were compared respectively on 3rd and 7th day after intervention.ResultsLimb circumference and pain score in intervention group I and II were significantly shorter and lower than those in control group on 3rd and 7th day after intervention （P=0.043,0.048,0.010,0.030）.Limb swelling overall time （F=3.247,P=0.046）in intervention group I and II was significantly shorter than that in control group.While for adverse reaction incidence,intervention group I was significantly lower than that of intervention group II and control group（χ2=7.247,P=0.024）.ConclusionIn the surrounding treatment of local hoops of body swelling related to snakebite,Jin Huang San modulated with honey has good efficacy and is safer than other agents.

snakebite;Jin Huang San;swelling;excipients

R472.2

A

10.16460/j.issn1008-9969.2016.15.061

2016-03-09

宁 伟（1983-），女，上海人，本科学历，主管护师。

10.3969/j.issn.1001-5639.2013.01.024.

陈伶俐 王 影]