血清细胞因子对术后患者状态评估中的应用研究进展

夏成兴，李学东

（哈尔滨医科大学附属第二医院泌尿外三科，黑龙江哈尔滨150000）

·综 述·

血清细胞因子对术后患者状态评估中的应用研究进展

夏成兴，李学东

（哈尔滨医科大学附属第二医院泌尿外三科，黑龙江哈尔滨150000）

细胞因子（cytokine）是由机体各种细胞所产生的生物活性蛋白，调节机体的各种生理和病理状态；一些细胞因子还通过直接或间接的途径参与了机体的免疫应答。各种生理和病理因素均可诱导机体特定细胞因子的产生，当这些细胞因子进入血循环或浆膜腔液等，可以采用免疫学方法对其进行定量检测。经历创伤大的手术使机体处于应激状态，如果出现各种并发症或术后的复杂状态，一些特定的细胞因子产生显著改变。因此，检测体内细胞因子的浓度可以较直观的反映出机体病理生理的变化。本文综述了国内外对细胞因子在评估术后患者状态中应用的最新研究进展。

细胞因子； 术后患者； 感染； 预后； 中枢神经系统并发症； 急性肾损伤

细胞因子（cytokine）是由各种细胞，包括免疫活性细胞产生的生物活性蛋白。根据结构和功能，可将细胞因子分为不同的家族，包括白细胞介素家族（interleukin，IL）、干扰素家族（interferon，IFN）和肿瘤坏死因子家族（tumor necrosis factor，TNF）等，它们的蛋白分子量大小不一，大多在6000～70000之间。细胞因子作为具有生物活性的介质，通过与相应受体的结合，激活下游信号传导通路，调节着局部组织的内环境，参与机体免疫应答、造血过程和细胞间信号的交流等。由于细胞因子可作用于多种不同的受体，其生理学作用具有多效性，其作用效果也大多与浓度呈正相关。正是由于这一特性，通过测量人体血清的细胞因子浓度，可以较直观的反映出体内相应的病理生理变化。

创伤大的手术使机体处于应激状态，促进急性时相反应细胞因子的产生增加。术后感染等各种并发症或其他的复杂状态，会诱导机体一些特定的细胞因子显著改变。C反应蛋白（C reactive protein，CRP）是最先被临床上应用的急性时相反应蛋白，正常情况下含量极低，在急性创伤和感染时其血浓度急剧升高。CRP升高与细菌感染的程度呈正相关，但在大多数病毒感染中的浓度变化不大。近年来，一些急性时相反应细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素-10（IL-10）等对于患者的诊断、临床评估、诊疗方面起到了越来越重要的作用［1］，并得到广泛的临床应用。本文重点介绍近年细胞因子在临床术后患者状态评估中的研究新进展。

1 炎性细胞因子对术后感染诊断的临床意义

感染是常见的术后并发症。外科医生若能在围手术期预测患者术后出现并发症的可能性，有助于其对手术进行更好的规划；同时可以帮助其修改治疗方案，从而降低患病率和死亡率。当术后出现感染并发症时，机体免疫系统往往处于活跃的应答状态。除CRP外，研究人员们开始关注更多的细胞因子在术后感染中的应用价值。其中IL-6主要由巨噬细胞、T细胞、B细胞和成纤维细胞等多种细胞产生，可调节多种细胞的生长与分化，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。术后、烧伤、急性感染、器官移植排斥反应时，患者血清中均可观察到IL-6明显升高。可由此了解患者的病情和疗效。

最近在对婴儿手术术后全身炎症反应综合征（SIRS）及菌血症的研究中发现，所有患者术后IL-6、CRP、PCT均有不同程度的升高，其中IL-6在6小时内达到高峰，PCT及CRP则晚于IL-6，但CRP的浓度峰值有较长的持续时间。而在术后发生菌血症及其并发症患儿血清中，IL-6水平显著高于其余患者且其敏感性达到94%，因而IL-6可作为评估术后菌血症发生的可靠指标［2］。一项大型非特异手术临床回顾性研究发现，部分手术患者由于年龄、罹患肿瘤、美国麻醉师协会（ASA）于麻醉前根据病人体质状况和对手术危险性进行分级的差异或患者1周内有手术史等，这些患者术前血清IL-6和CRP水平已出现两倍于平时的升高。因而，此类患者术前术后细胞因子的浓度变化已无法准确进行术后感染与否的判断。而在其余患者术前术后血清的PCT、IL-6和CRP水平的差值有助于预测术后感染、脓毒症和全身炎症反应发生的可能［3］。同时，有学者发现术中输血会导致术后促炎细胞因子IL-6、IL-8及 TNF-α血清水平的升高，这与术中输血导致术后SIRS发生密切相关。针对这一机制，学者提出输血前注射乌司他丁，可以有效降低促炎细胞因子的水平及SIRS的发生率［4］。在对输尿管镜碎石取石手术的研究中也发现，术后1h，48h血清TNF-α及术后2h，24h血清IL-6的浓度较术前有明显升高。同时在术后发热患者中，术后血清TNF-α、IL-6水平明显高于其余患者。不仅如此，作者指还出术前TNF-α、IL-6的高表达可能预示患者有术后感染发生的倾向［5］。

有学者在研究择期血管手术围手术期感染时发现，在研究的25个细胞因子中，IL-6的血清浓度是唯一术后升高的细胞因子，同时术前IL-10的血清浓度可以有效指示术前患者的感染病情。该研究还涉及了术后早期发热（术后48小时内发热），这些患者大部分没有明确的感染源，血常规检查中性粒细胞的比例等没有明显升高。但是，血清白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-12p40（IL-12p40）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-colony stimulating factor，GM-CSF）等的水平却有升高，这可能与手术的创伤、机体应激反应有关［6］。这些指标可以从一定程度判断术后发热的严重程度。

综合以上研究结论不难看出：IL-6等促炎细胞因子对于体内局部或全身感染的发生有着明显的指示作用，其升高的幅度与患者的状态密切相关，相较于现临床常用的血常规等指标具有敏感性更高的优势。然而，许多学者的研究中也指出，细胞因子的血清浓度影响因素相对较多，特异性不高也是其不足之处，这也值得后续学者根据不同临床情况，进行更有针对性的研究。

2 细胞因子对患者术后康复及疗效监测等评估的意义

患者手术的疗效及术后恢复因人而异，这取决于患者自身体质的差异和手术本身对于患者打击的强弱。细胞因子不但大量参与体内的病理生理变化，同时在经历手术打击后，特定细胞因子的产生会相应变化，因而通过测定围手术期细胞因子的水平有助于对患者术前术后状态进行有效评估。有研究人员在研究重大腹部手术术后严重并发症时发现，术后一日患者血清IL-6浓度>432 pg/mL或术后三日CRP>203 mg/L，对于患者发生术后肺炎、菌血症、房颤、非心源性心力衰竭等严重并发症的评估有相似的特异性及敏感性，可见术后促炎细胞因子的测定有助于对术后并发症发生的判断，IL-6较CRP有更好的时效性［7］。有学者在研究经皮肾镜碎石取石术（PCNL）时发现，在 PCNL术后2h及6h，血清IL-6的浓度达到了高峰，而CRP于术后24小时达到高峰。同时术后24小时的IL-6的浓度大多正常，若术后24h患者IL-6异常升高，则与术后并发症的发生密切相关，如术后出血及感染，因而IL-6可以作为评估PCNL术后组织损伤及并发症发生的有效指标［8］。Liu等在评估血糖稳定程度不同的颅内幕上肿瘤患者术后并发症发生率的研究中发现，血糖浮动较低组（＜2.2mmol/L）较浮动较高组（≥2.2mmol/L）术前术后血清IL-6、TNF-α、CRP的浓度差较小，同时血糖浮动较低组有更低的术后高血糖、低血糖、心肌缺血的发生风险，以及仅需要较短的术后呼吸支持时间。由此可见，细胞因子在术中的变化值与患者自身状态密切相关，且在一定程度上可以反映患者手术预后及并发症的发生［9］。

心包切开术后综合征（PPS）是指心脏手术1～3周后出现发热、心包炎、胸膜炎等临床症状群。心包切开术后综合征发病率为l0%～40%。同时有学者报道，在经历心脏搭桥手术的患者中，患者术前血清IL-8的浓度与术后发生PPS的概率呈负相关，术后5日IL-8异常升高与PPS的发生呈正相关，可见测量搭桥手术患者术前术后IL-8的浓度可以评估患者术后发生PPS的风险［10］。术后医生通过检测血清IL-8浓度，识别可能发生PPS的患者，早期进行临床干预可降低术后PPS对患者的危害。

细胞因子在器官移植手术中也有广泛应用，有学者在研究肝移植术后早期移植排斥反应（EAD）时发现，若患者术前IFN-γ、IL-10、CXCL10的血清浓度较高，会增高术后EAD发生的风险。EAD会导致患者需要再次移植手术甚至死亡。术前检查以上细胞因子的浓度可作为评估术后排斥反应发生率的参考依据［11］。

细胞因子得益于其高敏感性，广泛参与机体病理生理变化，在围手术期患者身体状态的评估中有极大的潜在研究价值。测量患者术前术后特异的细胞因子血清浓度，有助于临床医生对患者手术耐受能力及预后进行判断，选择合适的治疗时机及进行围手术期的治疗。

3 细胞因子对术后患者中枢神经系统并发症发生风险评估的价值

由于手术本身及麻醉对机体的打击，中枢神经系统并发症成为了如今不可忽视的临床综合征，其表现为精神错乱、谵妄、人格的改变以及记忆受损。该并发症会增加术后患者的患病率和死亡率，延长住院时间，增加住院费用，而临床中尚缺少对其有效的预测及诊断指标。有研究证实，中枢神经系统并发症与神经系统及全身的炎症反应相关［12］，多由于血脑屏障的破坏，神经细胞的活跃和神经炎症所引起［13］。有学者在动物实验中发现，进行麻醉及手术处理的大鼠，其海马回的促炎细胞因子IL-1β和IL-6表达升高，抑制了GluR1通路，从而导致大鼠学习及记忆能力减退［14］。研究者对老年患者（>60岁）进行非心脏手术术后发生谵妄的研究中发现，术后谵妄的发生与血清IL-6的高表达、患者年龄、术前NYHA评分等密切相关［15］。有学者发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在认知障碍恢复过程中起重要作用［16］。Vasunilashorn等［17］在研究择期手术出现术后谵妄的老年患者时，观察了患者术后在麻醉后监测治疗室、术后1日、术后2日和术后一个月中血清12种细胞因子的浓度变化，发现术后第二日血清IL-6的升高与谵妄发生密切相关。该研究还发现血清IL-2水平在术后谵妄患者整个观察期均呈显著升高，推测IL-2参与血脑屏障的病理改变。

临床中中枢神经系统并发症多突然发生，临床诊治时间上相对滞后。利用血清细胞因子水平的变化有效的评估患者术后中枢神经系统并发症发生的风险，有助于早期诊断及介入治疗，以降低这一病症对患者的影响。

4 细胞因子对心脏手术后急性肾损伤发生风险的预测

心脏外科手术由于需要建立体外循环，有研究表明，术后50%的患者均有不同程度的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），AKI的发生会导致更长的住院天数及更高的死亡率［18］。AKI的早期诊断和预防AKI的发生发展是心外科医生近年的研究热点。在现今临床提示AKI发生的常用生物标志物中，血清肌酐和尿素氮的升高出现较晚，难以给出及时正确评价。而从病理生理的角度上可将AKI视为一个免疫反应过程，此过程受到许多细胞因子的调控［19］。Brochner等［20］在AKI动物模型研究中发现，促炎细胞因子IL-6与抗炎细胞因子IL-10与其发生密切相关。有学者在研究急性肾脏病时发现血清IL-10浓度的变化与蛋白尿及低肾小球滤过率相关［21］。学者在研究成人心脏手术后AKI的发生时发现，术前IL-6、IL-10血浆浓度与术后AKI的发生及术后死亡率无明显相关。而术后一日测量的IL-6、IL-10浓度则与AKI的发生及其严重程度呈正相关［22］。然而学者在研究小儿心脏手术中发现，术后2期AKI的发生与术前患儿血清IL-6的高表达密切相关，同时在比较术前IL-6浓度最高组与IL-6浓度最低组的术后AKI的发生概率时，前者为后者的6倍，可见IL-6是预测小儿心脏手术术后AKI发生的有效指标［23］。Miklaszewska的研究发现，心脏手术术后出现AKI的患者在术后2小时血清IL-6水平明显高于非AKI患者［24］。综上可见，在指示AKI发生上血清IL-6水平有较大优势。但也有研究表明，术后4小时血清IL-6水平与术后AKI的发生无明显关联［25］。这可能是由于影响IL-6水平的因素众多，血清IL-6水平始终处于一个动态变化的过程中。

综合以上研究不难发现，IL-6等细胞因子调控心脏手术术后AKI的发生发展是毋庸置疑的，但是寻找与心脏手术术后AKI发生相关的IL-6峰值的时间点，更准确和及时地预测AKI的发生发展，做到早期预防、诊治，将是今后的研究方向。

4 结语

当人体受到感染、创伤、罹患肿瘤及机体内环境改变时，细胞因子是调控、参与机体病理过程的重要介质。随着人们对于细胞因子认识的加深，通过研究术中及围手术期不同细胞因子的变化，可将其作为评估患者状态的重要指标。然而，细胞因子作为对内环境稳定极其敏感的指标，在先前的研究中也发现了其作为评估患者术后状态的不足之处。部分细胞因子由于受影响的因素众多，涉及生理过程较广，故血清浓度个体化差异较大，横向研究的价值不高。但是，手术的创伤，术后各种并发症等导致细胞因子血清浓度的异常升高，已得到绝大多数研究的验证。在今后的研究中，需要分析具体情况，将研究样本严格分类，细化研究思路，进行多因素、多角度的分析和验证。相信细胞因子的在评价患者围手术期状态的应用将更加广泛，更好的服务于临床的诊疗过程。

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（张增武编辑）

Research Progress of Serum Cytokines in Evaluating the Condition of Postoperative Patients

XIA Cheng-xing，LIXue-dong
（The 2ndAffiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，China）

Cytokines are bioactive proteins produced bymany different cells to regulate various physiological and pathologicalevents.Some cytokines involve in the body′s immune response by direct or indirectways.Meanwhile a variety of physiological and pathological factors can induce the production of specific cytokines.And when these cytokines enter into blood circulation or serous fluid，researchers can use immunological method for quantitative detection.In the eventof a traumatic surgery，the body is in a state of stress.When any postoperative complications or complex states occurred at the time，some specific cytokines could have a significant change. The concentration of cytokines closely correlates to the immune responses，which reflect the pathophysiological changes of the body.This paper summarizes the latest research progress of cytokines in evaluating the conditions of postoperative patients.

Cytokines； Postoperative patient； Infection； Prognosis； Central nervous system complication； Acute kidney injury

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.08.025

2015-12-14；

2016-02-17