99M o/99Tcm发生器研究进展

秦红斌，邵武国（原子高科股份有限公司，北京102413）

99M o/99Tcm发生器研究进展

秦红斌，邵武国
（原子高科股份有限公司，北京102413）

99Tcm广泛应用于核医学诊断显像核素，占80%以上的份额，目前医用的99Tcm主要由99Tcm发生器获得。99Tcm发生器的研制方法有235U裂变或（n，γ）99Mo色谱法、MEK溶剂萃取、电化学分离等。本文将各种99Mo/99Tcm分离技术的发展和目前常用的分离方法进行了综述。

99Tcm； 发生器； （n，γ）99Mo

Brookhaven国家实验室首次以Al2O3为吸附剂，研制成99Tcm发生器，洗脱液中有99Mo杂质，不适合临床核医学［1］。世界核医学99Tcm产品的年用量占所有诊断药物总量的80%［2］。随着全球裂变99Mo/99Tcm溶液的短缺［3］，各种99Mo/99Tcm分离技术都在发展。主要分离技术有柱色谱法、溶剂萃取法和电化学分离法等，相应的发生器称之为柱色谱发生器、溶剂萃取发生器和电化学发生器。本文简要综述了近年来99Mo/99Tcm分离技术研究的进展，以期对今后99Mo/99Tcm发生器的发展有一定借鉴。

1 柱色谱发生器

柱色谱发生器是选用无机离子交换剂作为吸附剂，吸附剂填充到色谱柱中，利用吸附剂对99MoO4-吸附容量高，99TcmO4-吸附容量低的差异，用盐水溶液洗脱99Tcm（TcO4-），实现99Mo和99Tcm分离的装置。作为99Mo/99Tcm发生器的吸附剂，应具有强的吸附能力、有较高的吸附选择性、较快的交换速度、较大的交换容量、机械强度高、再生容易、性能稳定等特性。

色谱柱中装填酸性Al2O3吸附裂变99Mo（F99Mo）制备的柱色谱发生器广泛应用于核医学。钼酸离子的化学结构和Al2O3表面电荷随溶液酸度的变化，使得钼酸离子在氧化铝色谱柱上吸附受到pH的影响，氧化铝在酸性介质中表面带正电荷，可以吸附呈负电荷状态的钼酸根离子，而在中性或碱性介质中，氧化铝表面呈中性或负电性，不吸附钼酸根离子。另外在pH低于4.5时，Al2O3的吸附容量是20mgMo/g Al2O3，在pH4.5-5时，吸附容量降低到2mgMo/g Al2O3［4-5］。柱色谱发生器需考虑柱体类型、柱体尺寸、淋洗液等参数，酸性 Al2O3对99Mo的吸附容量较低，要求装柱的F99Mo比活度高，限制了该类发生器在许多国家的应用。（n，γ）99Mo的比活度小于 111 GBq（3 Ci）/g，相比F99Mo大于37 TBq（1000 Ci）/g，低比活度（LSA）（n，γ）99Mo制备色谱发生器时，装填Al2O3色谱柱体大、洗脱液体积大、洗脱液中99Tcm放射性浓度较低。为了增大吸附剂的吸附容量，学者研制了立方型纳米ZrO2（t-ZrO2）［6］、纳米晶型γ-Al2O3［7］、介孔纳米Al2O3（MA）［8］作为吸附剂，t-ZrO2静态吸附容量是250±10mg Mo/g t-ZrO2，动态吸附达到了约80 mg Mo/g t-ZrO2，静态γ-Al2O3的吸附容量达到205±5 mg Mo/gγ-Al2O3，其他参数见表1。纳米材料的表面积较大、表面活性较高、特异性好，是一种潜在的核素发生器吸附剂［9］。

表1 纳米吸附柱色谱99Mo/99Tcm发生器参数

学者［10］研究了无机多聚物SZ（silica-zirconia sulfate inorganic polymer），吸附剂SZ通过溶胶凝胶法合成（见图1）。在摩尔比Zr/Si=0.1和SO42-/Zr =0.6，烧结温度180℃、表面积140m2/g的多聚物对Mo的最佳吸附容量达到450 mg/g，该多聚物制备的发生器洗脱效率大于70%，99Mo漏穿率约0.02%，采用无机多聚物SZ制备商业化发生器还需深入研究。

将ZrCl4溶解到丙醇中，加入THF（四氢呋喃）搅拌后制粒，加入TEOS（正硅酸乙酯）增加颗粒机械强度制备成 ZBM（zirconium-based material），研究99Mo在ZBM（zirconium-based material）吸附剂表面的吸附机理，X-ray光谱显示Mo取代Cl，MoO2-4取代Cl是离子交换过程［11］。柱色谱发生器的优点是简单操作，99Mo吸附到色谱柱后，每次制备99Tcm时只需使用生理盐水将99Tcm从交换柱上洗脱而无需进行其他操作。

2 化学沉积、凝胶发生器

凝胶发生器最早由Evans JV等［12］提出，将反应堆辐照后的MoO3直接制成化学性质稳定的钼酸锆酰凝胶（ZrMoO3），经造粒、烘干、分装做成体积较小的99mTc发生器。钼酸阴离子与 Zr（IV）、Ti（IV）、Ce（IV）、Sn（IV）、Mn（IV）、Mg（II）结合成多钼酸杂多阳离子结构制备凝胶色谱发生器被广泛研究，Mo约占凝胶的30%，可制备低/中比活度（n，γ）99Mo（50-500 GBq/g）的发生器［13］。锆钼凝胶是研究最多的柱床材料，学者［14］研究Zr：Mo摩尔比对钼锆凝胶的化学结构及洗脱效率时发现，在Zr∶Mo1∶1时，200℃和400℃凝胶为非晶体结构；650℃时，凝胶为ZrO2和ZrMo2O8晶体结构；高浓度的锆导致洗脱峰位移，并且洗脱曲线变宽；在凝胶中Mo含量过量时洗脱效率最高且洗脱体积较小，但发生器存在99Mo穿透。进一步研究［15］Zr99Mo的物理化学特性与发生器性能间的关系。深入研究了ZrMo凝胶合成的干燥温度、时间和空气流量的影响，并设计了一套半自动化设备，优化了ZrMo凝胶发生器［16］。Ce（IV）取代5%（摩尔）Zr制备的发生器，可以提高99Tcm洗脱效率和减少99TcmO4-被辐射和氧化形成多价态的99Tcm。Ce（IV）99Mo凝胶中CeMo摩尔比对99Tcm的洗脱有影响［17］。El-Amir MA［18］等研究了铈（IV）碲钼酸盐（CeTeMo）凝胶中CeTeMo的系列摩尔比对99Mo的沉淀率，结果表明Ce：Te：Mo在1∶0.2∶1对99Mo的沉淀率达到97.6%。学者［19］研究了Al：Mo摩尔比对Al99Mo凝胶装填的99Mo/99Tcm发生器洗脱性能的影响，中（摩尔比）从6∶1到6∶2.32制备的Al99Mo凝胶发生器，Al：Mo摩尔比对99Tcm洗脱液的放射化学纯度影响不明显。采用调节溶液的pH和Mo酸根的加入顺序，制备晶型和无定型的MgMo凝胶（如：NH4MgCl3·MoO3，NH4MgSO4· MoO3，［MoxOz（OH）8（x2x--yy-）2-z］），无定型结构的MgMo凝胶99Tcm洗脱效率高，晶体结构的凝胶制备的发生器99Mo漏穿较低［20］，各种参数见表2。

表2 化学沉积、凝胶发生器的参数

凝胶发生器能解决日益增长99Tcm的需求，凝胶发生器的有点是较容易快速的制备LSA（n，γ）99Mo溶液，价格较低，放射性污染较小，配合99Tcm浓缩装置［21］，具有一定的应用前景。

3 溶剂萃取发生器

自20世纪80年度起，从LSA99Mo萃取99Tcm是常用的分离方法，与Al2O3吸附高比活度的F99Mo相比，溶剂萃取法分离99Tcm的纯度更高。萃取溶剂主要有 MEK（methyl ethyl ketone）、三辛胺（TOA，trioctylamine）、三辛甲基氯化铵（Aliquat-336）、离子液体等，MEK是最佳的99TcmO-萃取剂［22］。

用TOA、环己烷作为有机相，HCl溶液作为水相，从99Mo/99Tcm中液-液萃取分离99Mo作为靶向治疗核素，研究表明，在强酸性时，Mo和Tc可能以（Mo2Cl9）3-，（MoCl6）3-，（Tc2Cl6）2-，［MoCl5（H2O）］2-形式存在；弱酸性时，以（H2MoO4）aq形式存在，TOA浓度0.5M，100%的99Tcm萃入有机相，99Mo保留在水相［23］。学者Chattopadhyay S等［24］采用MEK固-液萃取纯化99Tcm，从7.4～18.5GBq低比活度（n，γ）99Mo的碱性Na2MoO4溶液将99Tcm萃取至MEK相，MEK相过Al2O3柱分离残留的99Mo，干燥Al2O3柱除去MEK，用5mL生理盐水洗脱收集99Tcm，回收产率大于85%，99Mo含量小于10-4%，MEK小于0.1%，Al小于10ppm，放化纯>99%。随着自动化模块的快速发展，溶剂萃取分离技术又再次引起学者的关注。用自动化控制MEK可将99Tcm从发生器中萃取分离出来，99Tcm产率78-90%，洗脱液中99Mo小于10-4%，MEK残留小于0.1%（v/v）［25］。莫斯科Center Atommed研制的半自动化99Tcm溶剂萃取系统可操作296 GBq（8Ci）的99Mo［26］。自动化溶剂萃取系统也可实现小型化、快速分离99Mo/99Tcm［27］。

4 电化学发生器

Chakravarty R［28］等研究利用Pt电极（如图2 A），电极电位差约5V（电流 450mA，电流密度 328mA/ cm2）将99Tcm从示踪活度（37MBq）的99Mo/99Tcm混合物（介质 NaOH，pH 12-13）中沉积（沉积时间约45 min）到Pt电极上，取出沉积99Tcm的Pt电极放入盐溶液中，加10V电压约20 s后99Tcm被氧化溶解于盐水中，再将溶有99Tcm的盐溶液过酸性Al2O3（200 mg）柱（10mm×2mm），用0.9%盐水洗脱。第一步的沉积率96±3%，产物中含有约0.1%的99Mo。Al2O3柱纯化后，99Mo杂质降低到＜0.001%。采用电化学分离方法，制备了9.25GBq（250mCi）、29.6GBq（800mCi）（n，γ）99Mo的发生器［29］。为了提高凝胶发生器近效期时洗脱液放射性浓度下降，漏穿增加的缺点，探索采用电化学方法浓缩99Tcm洗脱液（如图2 B），将20mL99Tcm洗脱液浓缩到约1mL，99Tcm产率约89%。电化学分离工艺是唯一可以使用到任何比活度的99Mo；不受吸附和萃取容量的限制；发生器的放射性污染少；分离效率和产品活度保持不变、可重复提取；可实现自动化。缺点是要求操作人员有电化学和放射性化学的操作技能［30-31］。

599M o/99Tcm发生器展望

国际上，各种99Mo/99Tcm分离技术快速发展，以平衡对F99Mo溶液的依赖。为减少核扩散，2010年4月，全球47个国签订逐步停止HEU（highly enriched uranium）的民用协议［32］，以全球99Tcm需求量年增长3%～8%［22］相矛盾。科学家正专注研究LEU（lowenriched uranium，＜20%235U）和加速器生产99Mo和99Tcm的方法［33］。在国内，99Mo/99Tcm发生器的研究比国外缓慢，主要以酸性Al2O3为柱床的F99Mo发生器为主，纳米吸附剂为柱床的柱色谱发生器、电化学发生器还处于起步阶段。研究者深入探索各种类型99Mo/99Tcm发生器的过程中，归纳了发生器的优缺点（见表3）。

表3 99Mo/99 Tcm发生器优缺点

随着原子高科股份有限、安迪科医药集团有限公司、北京智博高科生物技术有限公司等在全国大、中城市建立符合GMP（2010年修订）规范要求的药物配送中心，为临床医院供应便利的99Tcm-MIBI、99Tcm-MDP、99Tcm-ECD等无菌注射剂，并且配送覆盖区域正在逐步扩大。供需格局的变化，可能使核医学使用99Mo/99Tcm发生器转变为使用99Tcm标记物，低活度装量（＜37GBq）的99Mo/99Tcm发生器需求量将减少。核医学科“一县一科”远程协同诊疗平台的建立，临床上对99Tcm的需求量将快速增长，将促进99Tcm标记物配送中心网络的加速建立，高活度装量（>37GBq）的99Mo/99Tcm发生器需求量将增加。原子高科股份有限目前为国内市场提供18.5 GBq、29.6 GBq、37GBq三种装量的F99Mo发生器不能满足需要。

科研工作者研究纳米吸附剂的柱色谱发生器和电化学发生器具有发展前景。

［1］Tucker D，Greene M W，Weiss A J，et al.Methods of Preparation of some Carrier-Free Radioisotope Involving Sorption of Alumina. Report BNL，1958：3746.

［2］Metello L，MSC.99Tcm-Technetium shortage：old problems asking for new solutions.Med Imag Radiat Sci，2015，46：259-261.

［3］PillaiM R A，Knapp F F Jr.Overcoming the99Tcmshortage：are options being overlooked？Nucl Med，2011，52（2）：15N-16N，28N.

［4］Arino H，Kramer H H，Mcgovern J，et al.Fission product99Tcmgenerator.Appl Radiat Isot，1975，26（5）：301-303.

［5］Victor J，Molinski.A Review of99TcmGenerator Technology.Int Appl Radiat Iost，1982，33（10）：811-819.

［6］Chakravarty R，Shukla R，Ram R，et al.Practicality of Tetragonal Nano-Zirconia as a Prospective Sorbent inthe Preparationof99Mo/99TcmGenerator for Biomedical Applications.Chromatographia，2010，72（9/10）：875-884.

［7］Chakravarty R，Ram R，Dash A，et al.Preparation of clinical-scale99Mo/99Tcmcolumn generator using neutron activatedlow specific activity99Mo and nanocrystallineγ-Al2O3as column matrix.Nucl Med Bio，2012，39：916-922.

［8］Chakravarty R，Ram R，Mishra R，etal.Mesoporous Alumina（MA）Based Double Column Approach for Development of a Clinical Scale99Mo/99TcmGenerator Using（n，γ）99Mo：An Enticing Application of Nanomaterial.Ind Eng Chem Res，2013，52（52）：11673-11684.

［9］Chakravarty R，Dash A.Nanomaterial-based adsorbents：the prospectof developing new generation radionuclide generators to meet future research and clinical demands.Radioanal Nucl Chem，2014，299（1）：741-757.

［10］Sharbatdaran M，Farzaneh F，LarijaniM M，et al.Sol-gel synthesis and characterization of silica-zirconia inorganic polymer as99Mo/99Tcmgenerator.Sol-Gel Sci Technol，2015，74：613-620.

［11］Awaludin R，Gunawan A，Lubis H，et al.Mechanismof99Mo adsorption and99Tcmelution from zirconium-based material in99Mo/99Tcmgenerator columnusing neutron-irradiatednatural molybdenum.Radioanal Nucl Chem，2015，303（2）：1481-1483.

［12］Evans JV，Moore PW，Shying M E，et al.Zirconium Molybdate gel as a Generator for Technetium-99m-I.The Concept and its Evaluation.Appl Radiat Isot，1987，38（1）：19-23.

［13］El-Absy M A，El-Amir MA，Fasih T W，et al.Preparation of99Mo/99Tcmgenerator based on alumina99Mo-molybdate（VI）gel. Radioanal Nucl Chem，2014，299：1859-1864.

［14］Monroy-Guzman F，Díaz-Archundia L V，Contreras Ramírez A.Effect of Zr：Mo Ratio on99mTc Generator Performance based on Zirconium Molybdate Gels.Appl Radiat Isot，2003，59（1）：27-34.

［15］Monroy-Guzman F，Díaz-Archundia L V，Hernández-Cortés S.99Mo/99TcmGenerators Performances Prepared fromZirconium MolybdateGels.Braz Chem Soc，2008，19（3）：380-388.

［16］Monroy-Guzman F，Rivero Gutie′rrez T，Lo′pez Malpic I Z，et al. Productionoptimizationof99Mo/99Tcmzirconiummolybategel generators at semi-automatic device：DISIGEG.Appl Radiat Isot，2012，70：103-111.

［17］Mostafa M，Ramadan H E，El-Amir MA，et al.99Mo/99TcmChromatographic ColumnGenerator BasedonCerium（IV）Molybdate Gel.Radiochem，2013，55（3），272-275.

［18］El-Amir M A，Mostafa M，RamadanHE.Preparationand characterization of cerium（IV）tellurium molybdate gel and its application as a bed for chromatographic99Mo/99Tcmgenerator.Nucl Radiochem Sci，2014，14（1）：1-5.

［19］Amin M，Abdel-Galil E A，El-Kenany W M.Effect of Al：Mo molar ratio on elution performance of99Mo/99Tcmgenerators based on Al99Mo gels.Radioanal Nucl Chem，2015，1-8.

［20］Monroy-Guzman F，Martinez T S J，ArriolaH，et al..Magnesium-Molybate Compounds as Matrix for99Mo/99TcmGenerators.Pharm，2011，4：215-232.

［21］Le V S，Morcos N，Bogulski Z.Development of multiple-elution cartridge-based radioisotope concentrator device for increasing the99mTc and 188Re concentration and the effectiveness of99Tcm/99Mo utilization.Radioanal Nucl Chem，2015，303：1173-1178.

［22］Le V S.99TcmGenerator Development：Up-to-Date99TcmRecovery Technologies for Increasing the Effectiveness of99Mo Utilisation.Sci Tech Nucl Inst，2014，Special Issue，1-41.

［23］Maiti M.Separation of99Mo and99Tcmby liquid-liquid extraction using trioctylamine as extractant.Radioanal Nucl Chem，2010，283（3）：661-663.

［24］Chatopadhyay S，Das SS，Barua L.A Simple and Rapid Technique for Recovery of99Tcmfrom Low Specific Activity（n，γ）99Mo based onSolid-LiquidExtractionandColumnChromatography Methodologies.Nucl Med Bio，2010，37（1）：17-20.

［25］Chatopadhyay S，Barua L，De A，et al.Acomputerizedcompact module for separation of99Tcm-radionuclide from molybdenum.Appl Radiat Isot，2012，70：2631-2637.

［26］Semi-automatic99Tcmsolvent extractionsystem.Available at：http：//www.rcrusia.com.ar/espanol/cooperacion/pub4.pdf.

［27］SkuridinV S，StasyuknE S，Rogov A S，et al.Development of an Automated Unit for Extraction-Chromatographic Separation of the99Mo/99TcmGenerator Couple.Radio chem，2014，56，（2）：189-193.

［28］Chakravarty R，Dash A，Venkatesh M.A novel electrochemical technique for the production of clinical grade99Tcmusing（n，γ）99Mo.Nucl Med Biol，2010，37（1）：21-28.

［29］Chakravarty R，Venkatesh M，Dash A.A novel electrochemical99Mo/99Tcmgenerator.Radioanal Nucl Chem，2011，290（1）：45-51.

［30］Chakravartyn R，Sarkarn S，Venkatesh M，et al.An electrochemical procedure to concentrate99Tcmavailed from a zirconium［99Mo］molybdate gel generator.Appl Radiat Isoto，2012，70（70）：375-379.

［31］Dash A，Knapp JrFF（Russ），Pillai MRA.99Mo/99Tcmseparation：An assessmentof technology options.NuclMed Biol，2013，40：167-176.

［32］Ahmad M，Vandegrift G，Cristini P.Molybdenum-99（99Mo）：Past，Present，and Future.Sci Tech Nucl Inst，2014，2014，1-3.

［33］Pillai MRA，Dash A，Knapp F F Jr.Diversification of99Mo/99Tcmseparation：Non-fission reactor production of99Mo as a strategy for enhancing99Tcmavailability.Nucl Med，2015，56（1）：159-161.

（李 凌编辑）

The Recent Research Progress on99M o/99TcmGenerator

QIN Hong-bin，Shao Wu-guo
（High Technology Atom ic Co.，LTD，Beijing 102413，China）

99Tcmis themostw idely used radionuclide in nuclearmedicine，which accounts formore than 80% of all diagnostic nuclear medicine procedures.The medical99Tcmis mainly obtained from99Tcmgenerator through methods of precipitation，chromatographic using99Mo from fission of uranium-235 or（n，γ）99Mo，MEK solvent extraction，electrochemical separation and so on.The development of99Mo/99Tcmseparation and the commonly used methods are reviewed in this paper. Key words：99Tcm； Generator； （n，γ）99Mo

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.08.026

2016-03-07；

2016-03-26

秦红斌，男，硕士，放射性药物专业。E-mail：hbqin78@126.com