维生素D与早产的研究进展

蔡蔚 潘石蕾

早产(preterm birth，PTB)，是指妊娠满28周至不足37周间分娩者[1]，是导致新生儿不良结局的独立危险因素之一，也是围产儿死亡和残疾的首要病因。据统计，我国早产发生占分娩总数的5%～15%，而根据欧洲及其他发达国家的统计数据，早产的发生率约为5%～9%[2]，并且呈现出逐年上升的趋势。在美国等发达国家，每年用于早产的医疗花费可高达45亿美元[3]，构成沉重的公共卫生负担。虽然早产给家庭、社会带来非常沉重经济负担，但导致早产发生的真正的病因尚未完全明确，近年来对其研究未见有明显进展。M.J.Platt[4]发表文章指出，早产儿发生新生儿黄疸、新生儿缺血缺氧性脑病等近期并发症以及癫痫、认知障碍等远期神经系统障碍的风险明显增加。众所周知，维生素D是维持机体机能的重要元素，它参与了机体代谢以及多种疾病的发生发展过程。与此同时，也有研究发现维生素D与多种妊娠期代谢性疾病的发生有关。维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)基因多态性，尤其是Fok I位点多态性，与不良妊娠结局的发生有关。

一、维生素D与妊娠的关联性

近期研究表明，正常妊娠的维持与体内多种营养素的代谢有关，例如维生素D、硒、钙等。机体内钙元素的代谢与维生素D密切相关。维生素D等营养元素与妊娠期肥胖、妊娠期糖尿病等妊娠期代谢疾病有关[5-6]。可见，维生素D缺乏是成人代谢性疾病发生的高危因素。近年来研究已经指出，妊娠期补充钙剂可以有效预防妊娠期高血压、子痫前期等多种妊娠期并发症的发生。来自Wagner CL团队的一项基于社区干预的研究表明,孕期补充维生素D(分别2 000 IU /天和4 000 IU /天)可以有效地减少感染、先兆早产和早产发生的风险[7]。Asemi等[8]人的研究也指出，妊娠期糖尿病的孕妇在其孕期饮食增加钙和维生素D的补充有利于其代谢。由此可见钙元素与维生素D在维持正常妊娠的过程中发挥着极大的作用，有效地减少了子痫前期和早产(包括自发性早产和医源性早产)的发生，降低了母婴的死亡率。来自澳大利亚的R Morley等[9]研究发现，相比较于正常妊娠的妇女，孕期缺乏维生素D的妇女，在排除了新生儿的性别、孕妇身高、是否有吸烟史、孕产次等相关因素的影响下，其新生儿的下肢长度、前臂长度以及小腿围较小。该研究同时发现，孕妇缺乏维生素D与新生儿低出生体重有关，也与新生儿的VDR基因的受体多态性有关。更有研究指出维生素D不仅会对正常妊娠的维持造成影响，Lisa M等[10]研究指出母体内缺乏维生素D以及缺乏程度不同还会导致早产的分型不同。在妊娠妇女机体中，母体维生素D的状态也影响着子宫肌层的代谢和生长。1，25-(OH)2D3对机体免疫功能的调节作用也在近期的研究中得到一定的验证。在包括胎盘在内的非骨骼肌肉组织中可发现有一定数量的VDR和维生素D活化酶(1-α羟化酶)表达，这也在一定程度上说明1，25-(OH)2D3在细胞的增殖和分化过程中发挥一定的功效，在与胎儿-胎盘单位功能的发展和完善、和(或)在与胎盘和胎儿之间的交叉信号通路有一定的相关性[11]。1，25-(OH)2D3的免疫调节功能也说明维生素D调节系统在胚胎植入时，母体的免疫耐受状态发挥着重要作用。

二、VDR及其基因多态性

人体内维生素D的活性形式1，25-二羟维生素D(1,25(OH)2D3)，是通过与VDR结合，在体内发挥其生物效应。VDR广泛分布于人体内的多种器官、组织与细胞，参与并介导机体内多个系统发挥其生物学功能。已经有相关研究证实，VDR表达于人胎盘、蜕膜和卵巢组织中[12-13]。1,25-二羟基维生素D3通过与细胞核上的VDR结合，继而启动并调控钙结合蛋白基因的转录，在人体内不同脏器和组织中发挥其生理作用，如促进骨骼生长、调节体内钙磷水平平衡和骨骼肌的增殖分化。既往研究指出，胎盘上VDR表达水平与多种妊娠合并症和并发症有关，如妊娠期糖尿病[14]、胎儿宫内生长受限[15]、子痫前期[16]等。

VDR基因位于人类第 12 号染色体长臂上，由14个外显子及多个内含子组成，长约80kb。其启动子可启动多种具有组织特异性的转录产物合成[9]。该基因的5’端启动区域内的多态性位点影响mRNA的表达，3’端非翻译区的多态性位点影响mRNA的稳定性和蛋白质翻译的效率。Cdx-2位点位于VDR基因启动子区域，其多态性与机体内部多种代谢过程以及疾病的发生发展过程有关。VDR基因多态性分别对应多个酶切位点。根据限制性内切酶Bsm I、Aoa I、Taq I以及 Fok I等酶切VDR基因产生不同的基因型，VDR基因的多态性可以被描述为FokI C>T(rs10735810)、TaqI T>C(rs10735810)、BsmI A>G(rs1544410)和ApaI G>T(rs7975232)。后三者被证实与骨密度、免疫反应、皮肤疾病和各种癌症的发生有关。而FokI C>T则被证实与免疫系统的调节功能有关[17-20]。而近期研究指出，VDR基因多态性，尤其其Fok I位点的多态性，被证实与多种疾病的发生发展有关，如肠道癌症、2型糖尿病等代谢性疾病[21]。

三、早产与VDR基因多态性的关联性

早产包括先兆早产和早产临产，其主要表现为子宫收缩，最初为不规律宫缩，常伴有少许阴道流血，或者伴有胎膜破裂，随后可发展为规律宫缩，可伴有子宫颈管的逐渐消退，然后扩张，早产发生的过程跟足月临产相似。在此期间娩出的新生儿为早产儿，体重在1 000～2 499 g之间。因各器官功能发育尚不完全以及神经系统发育的不完善，容易引发新生儿癫痫、智力障碍和视力听力受损等严重并发症。且出生的孕周越小，体重越轻，其预后越差。早期研究发现，早产常继发于羊膜腔内感染、蜕膜的老化、子宫的过度扩张、子宫肌对孕酮敏感度下降、子宫颈疾病、母胎耐受的打破、外在的压力以及其他某些不明因素，其中羊膜腔内感染被认为是早产发生的主要病理因素。

既往关于VDR基因多态性的研究已经证实，VDR基因多态性，尤其是Fok I位点多态性与多种疾病的发生发展有关，如肠道癌症、肝癌、胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病。而成人代谢性疾病或特殊疾病状态同时也是导致早产发生常见的高危因素，同时合并妊娠期糖尿病、肥胖、妊娠期高血压疾病的孕产妇早产发生率明显上升[22]。与此同时，更有研究[23]发现维生素D核受体基因Fok I位点多态性与自发性、特发性早产的发生有关。Manzon Lauren 等[24]在对以色列人群中妊娠妇女早产发生风险的研究中发现，在排除孕妇自身因素、感染、慢性绒毛膜炎等因素所致的早产后，以色列人群的VDR基因Fok I位点多态性与自发性、特发性早产的发生有关。

由此可见，早产是妊娠期常见的严重并发症。维生素D是妊娠所必不可少的重要营养素，对维持正常妊娠具有非常重要的意义。孕期适当补充维生素D有利于降低早产、妊娠期糖尿病等妊娠期合并症的风险。虽然已经有研究证实VDR多态性与人体多种的疾病的发生发展有关，而VDR多态性Fok I位点也被证实与以色列人群自发性、特发性早产明显相关。但是该研究的样本例数少，且其研究人群为以色列人群，因此在中国人群中，早产的发生风险与维生素D核受体基因FokI位点多态性的相关性有待进一步研究。

综上所述，虽然已经有研究证实了维生素D对正常妊娠的重要性，也发现为VDR基因位点多态性与早产可能存在相关性，但这仍然需要我们在前人研究的基础上进行进一步深入的研究，指导临床上妊娠期维生素D等营养素的补充，同时验证中国人群中发生早产的风险是否与VDR基因多态性FokI位点存在相关性，并以此来探索早产发生的机制，降低早产发生率，改善孕产妇及其后代的结局，指导临床工作，在精准医学的角度上为早产提供新的治疗策略和新检测或治疗靶点。

[1]谢幸，苟文丽，林仲秋，等.妇产科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2014.

[2]刘慧.孕前BMI、孕期增重和孕早期维生素D与早产的关联研究[D].浙江：浙江大学.2015.

[3]Blencowe H, Cousens S, Chou D, et al.Born too soon: the global epidemiology of 15 million preterm births [J]. Reprod Health, 2013,10(Suppl 1):S2.

[4]Platt MJ. Outcomes in preterm infants [J].Public Health,2014,128(5): 399-403.

[5]Ramos JG,Brietke E,Martins-Costa SH,et al.Reported calcium intake is reduce in women with preeplampsia [J].Hypertens Pregnancy，2006,25(3):229-239.

[6]Senti J,Thiele DK,Anderson CM，et al.Maternal vitamin D status as a critical determinant in gestational diabetes [J].J Obstet Gynecol Neonatal Nurs，2012，41(3):328-338.

[7]Wagner CL, McNeil R, Hamilton SA,et al. A randomized trial of vitamin D supplementation in 2 community health center networks in South Carolina [J].Am J Obstet Gynecol,2013,208(2):137.e1-137.e13.

[8]Asemi Z, Karamali M, Esmaillzadeh A.Effects of calcium-vitamin D co-supplementation on glycaemic control, inflammation and oxidative stress in gestational diabetes: a randomised placebo-controlled trial [J]. Diabetologia,2014, 57(9):1798-1806.

[9]Burris HH, Camargo CA Jr.Time for large randomised trials of vitamin D for women with gestational diabetes mellitus to improve perinatal health outcomes [J].Diabetologia,2014,57(9): 1746-1748.

[10]Morley R, Carlin JB, Pasco JA, et al. Eur J Clin Nutr [J]. 2009, 63(6): 802-804.

[11]Uitterlinden AG, Fang Y, Van Meurs JB,et al.Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms [J]. Gene, 2004,338(2): 143-156.

[12]Cho GJ, Hong SC, Oh MJ, et al. Vitamin D deficiency in gestational diabetes mellitus and the role of the placenta [J]. Am J Obstet Gynecol, 2013, 209(6): 560.e1-560.e8.

[13]Shahbazi M, Jeddi-Tehrani M, Zareie M, et al.Expression profiling of vitamin D receptor in placenta, decidua and ovary of pregnant mice [J]. Placenta, 2011,32(9): 657-664.

[14]Knabl J, Huttenbrenner R, Hutter S, et al. Gestational diabetes mellitus upregulates vitamin D receptor in extravillous trophoblasts and fetoplacental endothelial cells [J]. Reprod Sci,2015,22(3):358-366.

[15]陈远华.母体孕期维生素D状况与胎儿宫内生长受限的关联研究[D].合肥，安徽医科大学，2014.

[16]薛振美.1，25-二羟基维生素D3及其受体与子痫前期关系[D].青岛，青岛大学,2012.

[17]Uitterlinden AG,Fjang Y,van Meurs JB,et al.Vitamin Dreceptor gene polymorphisms in relation to Vitamin D related disease states [J]. J Steroid Biochem Mol Biol,2004,89-90(1-5):187-193.

[18]van Etten E, Verlinden L, Giulietti A, et al. The vitamin D receptor gene FokI polymorphism: functional impact on the immune system [J].Eur J Immunol,2007,37(2):395-405.

[19]Zhou W, Heist RS, Liu G, et al. Polymorphisms of vitamin D receptor and survival in early-stage non-small cell lung cancer patients [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2006,15(11):2239-2245.

[20]Valdivielso JM,Fernandez E.Vitamin D receptor polymorphisms and diseases [J]. Clin Chim Acta,2006, 371(1-2): 1-12.

[21]Uitterlinden AG, Fang Y, Van Meurs JB，et al.Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms [J]. Gene, 2004. 338(2):143-156.

[22]Asemi Z, Karamali M, Esmaillzadeh A. Effects of calcium-vitamin D cosupplementation on glycaemicmcontrol, inflammation and oxidative stress in gestational diabetes: a randomised placebo-controlled trial [J]. Diabetologia,2014, 57(9):1798-1806.

[23]Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD,et al.Epidemiology and causes of preterm birth [J].Lancet,2008,371(9606): 75-84.

[24]Manzon L, Altarescu G, Tevet A,et al.Vitamin D receptor polymorphism FokI is associated with spontaneous idiopathic preterm birth in an Israeli population [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2014, 177:84-88.