术前中性粒细胞与淋巴细胞比与卵巢癌关系的研究进展

唐英 徐凡 胡辉权 周密 李均 舒显竹

卵巢癌(ovarian cancer，OC)是妇科常见肿瘤之一，病死率居妇科生殖系统恶性肿瘤之首[1]。据美国癌症协会估计，美国2016年将有22 280例女性被诊断为卵巢癌，而且因为卵巢癌死亡的人数达14 240 例[2]。中国人口基数比美国更大，依此类推死亡人数更多。卵巢癌起病隐匿，缺乏典型的早期临床症状和有效的早期诊断方法，因而大多数卵巢癌患者就诊时已处于中晚期，如能在早期诊断并治疗，将大幅提高卵巢癌患者的生存率[3]。相关研究表明，机体对肿瘤的免疫反应以及由此引起的全身炎性反应与肿瘤的病情进展之间存在很强的关联性[4]。中性粒细胞与NLR作为全身炎症反应评价指标之一，早期用做危重患者、多发创伤患者的全身炎症反应指标[5],目前越来越多的研究提示NLR也是乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤患者的独立预后因素之一[6-8]，也有研究表明其对卵巢癌的诊治、病情进展、预后有一定参考价值[9-10]。

一、NLR与卵巢癌相互影响的机制

1.卵巢癌术前NLR升高的现象及机制

NLR在卵巢癌中存在着普遍升高的现象，如Williams KA[11]、Zhang WW[12]、杜博[13]等均对此进行了报道。有多项研究表明，NLR在包括卵巢癌在内的许多类型的癌症升高比例较大[14]。在一项为评估NLR是否是上皮性卵巢癌预后的可靠指标的研究中：总共有129名妇女被纳入到研究中，71个病人术前NLR升高，占总人数的55.0%[15]。

而NLR升高的原因可能不仅仅与中性粒细胞升高或者淋巴细胞减低有关，而更重要的是扮演着一个促瘤炎症反应与抗瘤免疫反应的平衡状态[10]。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)，来源于外周循环中的单核细胞，是构成肿瘤局部炎性微环境的重要组成部分[10，16]，在肿瘤间质中的作用最为关键，能与肿瘤细胞相互作用而促进肿瘤的生长[17]。证据表明包括巨噬细胞在内的炎性微环境，促进了肿瘤上皮细胞的遗传不稳定性、免疫细胞的浸润或者驻留[18]。TAMs一方面可通过调节核因子-KB 配体的受体(如TNF-A,白细胞介质-6)的表达[19-20]，另一方面可通过介导FoxP3阳性调节性T细胞的扩增来下调机体的抗肿瘤免疫反应[21]来促进肿瘤进展。Yoshizumi等[22]研究表明外周血中NLR的升高通常伴有白细胞介质-17(inter leukin-17,IL-17)水平上升及癌旁浸润的TAMs。进一步研究，Motomura等[23]发现产生IL-17、CD163阳性TAMs浸润数目的增多与术前NLR高水平有关，这两种细胞通过上调金属基质蛋白酶等的活性，促进肿瘤的迁徙与转移[24，25]，并通过抑制FoxP3阳性调节性T细胞[24，26]和编辑death-1-阳性T细胞[27-28]的表达降低对肿瘤的免疫反应。

2.NLR影响卵巢癌患者病情进展可能与上皮间质转化、调节性T细胞(bregulatory cell,Treg)有关

NLR影响卵巢癌患者病情进展的具体机制不明确。但NLR的升高提示卵巢癌患者更容易出现肿瘤细胞的广泛播散、转移[26]，近年来有研究提示，上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)即上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的过程，是来源于如卵巢癌上皮细胞的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的核心环节[29]，作为EMT发生过程的重要诱导因子，转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)可抑制上皮标志物的表达，增加间质标志物的水平[30]，因而在卵巢癌EMT的发生过程中占有重要地位。据此我们推测NLR可能通过TGF-β上下游相关因子来影响肿瘤进展。

近年来研究发现，浸润在肿瘤周围的淋巴细胞含有大量的Treg，后者在肿瘤的免疫耐受及动态平衡方面起重要作用，甚至可以直接刺激和促进肿瘤发展[26]。Woo等[31]首先报道在卵巢癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞中Treg的比例增高，且数量与患者肿瘤进展程度呈负相关。Treg在肿瘤局部微环境中聚集并发挥免疫抑制功能，抑制效应细胞的杀伤肿瘤细胞作用，可能是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一[32]。作为肿瘤的促进因子，Treg不仅能提供适宜肿瘤生长、浸润及转移的微环境，而且使肿瘤细胞更易产生浸润和转移，影响抗原递呈细胞的抗原递呈能力和T细胞的抗肿瘤能力[33]。故NLR也可能通过Treg来影响肿瘤的进展。

二、NLR检测结果对卵巢癌的预测价值

1.NLR水平高低与卵巢癌的诊断、病情进展及预后

越来越多的研究证实，NLR是诊断卵巢癌的敏感指标之一。杜博等[13]通过检测152例卵巢癌患者外周血 CA125 及外周血细胞计数，对比 CA125 水平及NLR与健康体检者及卵巢良性疾病患者间的差异，提示CA125联合NLR测定是卵巢癌诊断的敏感指标，且具有更高的特异性，在对卵巢癌的诊断、病情评估及预后判断方面具有指导意义。Yildirim MA等[9]对比了卵巢良、恶性疾病中不同白细胞种类的表达以及NLR对患者生存的影响，指出联合术前外周血中NLR与CA125水平能够提高早期卵巢癌的检出率，从而有利于卵巢癌的早期诊断、早期治疗。最新研究提示NLR、CA125、CA199是交界性粘液性卵巢癌患者术中冰冻切片诊断恶性肿瘤的显著的预测因素，这一发现有望降低卵巢癌的误诊率[34]。

有研究提示NLR可能是有效预测卵巢透明细胞癌患者不完全反应和肿瘤无进展期(progressionfree survival,PFS)的指标之一[35]，这更证实NLR在卵巢癌病情监测中的重要地位。术前NLR水平的增高与患者外周血白细胞、血小板以及中性粒细胞计数增加有关，而卵巢癌患者术前高水平NLR是肿瘤PFS、总生存期(overall survival,OS)的独立危险因素[36]。NLR[37-38]被认为是一个促瘤性炎性反应和抗瘤性炎性反应的平衡指标，患者NLR升高意味着中性细胞的相对增高和淋巴细胞的减少，从而使得炎症向促瘤炎症方向发展，使转移复发的风险提高；而术前 NLR的升高可为根治性肿瘤切除后的患者提供一定的预测性。

卵巢癌复杂的肿瘤微环境是影响卵巢癌预后的重要因素之一，近几年研究表明，NLR与卵巢恶性肿瘤的不良预后明显相关，高水平的NLR的卵巢癌患者预后差[12]。NLR也可能是浆液性卵巢癌临床疗效差的潜在生物标志[39],是影响上皮性卵巢癌患者预后的独立危险因素[10]。Williams KA等[11]研究也证实术前高水平NLR是预示卵巢癌的危险因素的信号，而CA125与中性粒细胞数呈正相关、与淋巴细胞呈负相关。

2.NLR在卵巢癌方面的研究前景

NLR几乎是所有患者术前常规检测的血液指标，因此它是卵巢癌患者诊治、病情判断及预后的一个简单、有效、可重复性强的预测因子。但关于NLR的实用价值，目前也有不同意见，如Topcu HO等[40]认为NLR不是有效的预测指标，它的预测价值还有待进一步讨论,因而就NLR作为卵巢癌预测指标还需要更多的前瞻性临床研究来予以证实。在诊断方面，Yildirim MA等[9]研究表明在诊断卵巢癌早期阶段，NLR的特异性比CA125低，但其灵敏度高于CA125；而杜博等[13]指出在敏感性上CA125 最为显著，但在特异性NLR及联合标记物比CA125 高。但纵观之前的研究，其样本量均不大，故需要大样本的前瞻性研究来评估其诊断学价值。在预后方面，部分学者认为NLR与卵巢癌患者预后相关，但NLR升高的标准还存在争议，Yildirim MA等[9]、张文琪等[10]研究提示NLR>3.8即有意义，而张维维等[36]研究提示为3.0，Kim HS等[35]研究提示为2.8，哪种标准更实用还需进一步对比；在机制方面，NLR影响肿瘤患者病情进展及预后的具体机制不甚明确。同时，TAMs、Treg在肿瘤微环境与NLR的关系有待进一步研究。我们可通过基础研究，如免疫试验、动物实验等进一步明确NLR影响肿瘤患者病情进展及预后的具体机制，探索TAMs、Treg与NLR在卵巢癌病情变化中的具体关联机制，以提高卵巢癌的早期诊断率，提高卵巢癌的治愈率，减少卵巢的死亡率。

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