子宫腺肌病介入治疗疗效评价与预测新方法

刘萍

子宫腺肌病(Adenomyosis)是由于子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层引起的一种良性病变，分为局灶型和弥漫型，好发于30～50岁的妇女，发病率8.1%～31%，且发病年龄有年轻化趋势。主要症状是经量过多、经期延长和进行性痛经[1]。自1995年法国学者Ravina[2]首次报道子宫动脉栓塞(Uterine Arterial Embolization, UAE)能有效地治疗子宫肌瘤以来，UAE已广泛地运用于子宫肌瘤的治疗，而UAE运用于治疗子宫腺肌病较晚。自本研究团队于2000年首次对UAE治疗子宫腺肌病进行报道后[3]，国内外学者的后续研究也显示UAE治疗子宫腺肌病具有良好的近期疗效[4,5]，并且UAE治疗子宫腺肌病还有创伤小、术后恢复快等有点，越来越多地被有生育功能和保留子宫需求的年轻患者所选择。

UAE并非根治手术，UAE治疗子宫腺肌病是通过栓塞子宫的供血动脉，使得病灶内的异位内膜坏死、吸收、萎缩，从而减少月经和引起痛经的前列腺素类物质如PGF2的分泌，使得痛经症状得到缓解或消失，有一定的治疗失败率以及复发率。因此如何正确评价和预测疗效对选择患者和对复发的患者进行干预有重要意义。

一、子宫腺肌病介入治疗疗效的评价

1.子宫腺肌病介入治疗的疗效评判时间点

明确UAE疗效评判时间点是正确评价疗效的前提，有学者通过子宫体积变化和磁共振表现的改变认为术后3个月即可评价疗效[6]。另外观点认为大多数患者痛经症状于术后6个月时普遍缓解，以术后6个月为评判时间点较为合适，但均缺乏严谨的统计学验证[4,7]。总结国内外文献可以发现目前对UAE疗效评判时间点尚无统一标准，但疗效评判时间点是评价任何治疗手段治疗效果必不可少的前提。

对属于保守治疗手段的UAE而言，明确疗效评判时间点对于正确认识UAE治疗是否有效至关重要，其意义在于一方面能对治疗失败的患者尽早进行干预，另一方面又能避免对患者过早干预所引起的过度治疗。因此本团队[8]对此进行了探讨，对比了49例单纯子宫腺肌病患者UAE术后1个月、3个月、6个月、9个月和12个月的痛经情况，其痛经程度按照视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)测量。结果显示UAE术后患者痛经情况随时间进展逐渐缓解，术后6个月时痛经缓解程度最为明显，其疗效达到稳定状态，6个月后有部分患者痛经重新加重。可见术后6个月可作为评判子宫腺肌病介入疗效的合适时间点。

2.子宫腺肌病介入术后中远期疗效

众多研究均显示UAE术后1年内子宫腺肌病患者痛经症状可得到明显缓解，但中远期复发情况一直存在较多差异(5.0%～45.5%)[5,9-11]。既往研究存在样本量较少的问题，同时其研究复发情况时多为术后某一时间点的疗效情况，缺乏UAE术后5年内疗效的动态变化观察。

了解UAE术后5年疗效的变化情况除了有助于从整体层面认识UAE外，还有助于为具体某一时间的术后随访注意事项提供参考。本团队[12]对161例单纯性子宫腺肌病患者进行长达5年的随访动态研究，疗效指标包括月经量的改变、痛经的改善和子宫体积的变化。结果显示UAE改善月经过多症状方面，术后5年治疗有效率为94.78%，疗效稳定，总复发率仅2.56%；在改善痛经症状方面，随着时间进展UAE有效率逐渐下降，复发率逐渐升高，术后5年有效率为51.61%，总复发率达33.33%；而对于改善子宫增大情况而言，术后子宫体积较术前均有明显缩小，术后5年总缩小率为33.37%，但术后1～3年有部分患者子宫体积增大。进一步绘制子宫腺肌病UAE术后5年疗效曲线可以发现，UAE术后1年内痛经复发率低，子宫体积缩小明显，可以将此阶段称为疗效稳定期；术后1～3年痛经复发率明显升高，同时有部分患者出现子宫体积增大，可以将此阶段称为复发期； 术后3～5年痛经复发率较为稳定，子宫体积无明显变化，可以将此阶段称为平台期。总体而言，子宫腺肌病UAE治疗疗效理想，术后1～3年为复发高峰，以上研究为合理安排患者复查时间提供了依据，提示临床医生要特别重视术后1～3年患者主诉痛经的情况与子宫体积的变化情况，对有复发倾向的患者提前进行干预。

二、利用新的方法预测子宫腺肌病介入治疗疗效

1.预测方法的选择

子宫腺肌病介入治疗疗效理想，但目前国内介入治疗费用较高，若能提前预测疗效以及复发情况将有利于治疗方案的选择及提前对复发病人的干预。预测模型理论很多，其中回归方程理论因较易理解所以使用最广。但其局限性在于对于多非线性关系数据处理能力较差。例如相同的贫血程度引起的心功能受损程度不一致，相同的心功能受损程度可能由于不同的贫血程度引起，对于这种多对多的数据关系关系回归方程会将简单化问题，造成较大的预测误差。

临床工作中和实际生活中这种多对多非线性关系比比皆是，针对性处理这种非线性数据的理论就是人工神经网络理论。它是一种模拟人脑对数据信息的获取和处理方法的一种方法，其构成类似人脑神经组织，由大量的节点(类似人脑的神经元)按不同的方式相互连接(类似神经元之间轴突与树突)组成不同的网络。其运算过程无法用公式形式表达，因此其理解算法相对困难。对比传统的回归方程模型，人工神经网络除了更适宜处理非线性数据外还具有以下优点：(1)高效处理能力：与回归方程每次只能处理1组数据不同，人工神经网络有大量的节点组成，因此可以同时在不同节点处理数据，大大提高了工作效率，特别对于海量数据集，人工神经网络理论其高效能力更为突出；(2)自我学习：回归方程模型公式一旦建立是无法改变的，但人工神经网络模型构建后可以随着使用次数的增多自我修正算法，从而达到自我学习的过程。

举个简单例子说明人工神经网络理论的建模过程：比如要预测一个人喜欢吃什么芒果，首先将这个人吃过的芒果的特征作为自变量输入软件，同时输入这个人对芒果的评价作为因变量，通过软件不停调整对于各个特征的权限，由软件来摸索这套筛选芒果的规律。这个人吃过的芒果越多，模型的预测效能越准确。

2.人工神经网络预测模型的构建

临床工作者常用的SPSS统计软件中自带人工神经网络工具包，只要准备好一定量的数据、设置好自变量和因变量，即可利用软件构建出人工神经网络模型。理想状态下人工神经网络模型的建模数据自变量越多越好，这样人工神经网络理论就能对因变量的预测越全面准确。但是，实际工作中因为研究的数据量都较为局限，越多自变量意味着越多的干扰，不先筛选自变量反而会影响网络的效能。所以对于局限的数据，为了提高人工神经网络模型的预测效能，一般优先筛选出与因变量密切相关的自变量。

因此，对目前数据量较少的数据更为恰当的建模步骤主要是以下3步：

(1)模型参数的选择:对于模型参数的选择，其中建模数据量的选择尤为重要。当然，数据量越大模型理论准确率越高，但实际上对于子宫腺肌病UAE疗效而言，研究数据较为局限。模型建模过程需要将数据集分为训练集与控制集，其中训练集用于人工神经网络预测模型的训练，控制集用于对训练过程的监控，控制训练程度满足误差后终止训练。而控制集中对于每种因变量至少分配10例数据。具体而言，若预测子宫腺肌病介入治疗疗效，其中治疗疗效一共有3种可能：治疗有效、治疗无效、治疗后复发。至少控制集需要30例数据，据国内外研究表示，训练集与控制集比例为7∶3时候模型已经具有较高效能。因此，总共需要100例数据用于建模。此后，模型的建模过程中需要设置的训练时间、训练结束误差、训练算法、控制误差等等参数可以直接使用软件默认设置。

(2)建模前数据处理:数据量(病例)较为局限，但每一条数据(病例)中包含较多的研究因素，为了减少无关因素的影响，需要在建模前对数据进行处理，主要是筛选出子宫腺肌病介入疗效相关因素。其中治疗是否有效相关因素的筛选使用相关性分析即可，涉及复发情况的需要使用kaplan-meier法进行生存分析。

总结国内外的文献报道，子宫腺肌病UAE疗效的相关因素可能有：子宫腺肌病分布类型、核磁共振下子宫结合带厚度以及是否合并子宫肌瘤等[11,13-14]，但其中不乏矛盾的结果。本团队[15]纳入了包括患者一般情况、月经情况、栓塞方案以及血供特征等共27项的术前和术中因素分析UAE治疗有效和复发的相关影响因素。最后结果显示患者年龄、子宫腺肌病血供类型以及术中子宫动脉卵巢支显影情况这三者是UAE治疗子宫腺肌病痛经疗效的独立预测因素。其中患者年龄越大，UAE治疗有效率越高，复发风险越低。对于子宫腺肌病供血情况，有效率：双侧子宫动脉供血为主型>双侧子宫动脉供血均衡型>单侧子宫动脉供血为主型；复发风险：双侧子宫动脉供血为主型<双侧子宫动脉供血均衡型<单侧子宫动脉供血为主型。对于术中子宫动脉卵巢支显影情况，有效率：双侧均不显影>单侧显影>双侧均显影；复发风险：双侧均不显影<单侧显影<双侧均显影。

(3)子宫腺肌病UAE疗效预测模型的构建与理论验证:通过运用SPSS软件中人工神经网络工具包，我们团队[15]成功构建出UAE治疗子宫腺肌病疗效预测模型。并使用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)对模型的理论预测效能进行评价。结果显示该模型用于预测治疗有效时ROC曲线下面积为0.924，用于预测治疗复发时ROC曲线下面积为0.916，ROC曲线分析显示该模型理论效能较高。结果显示模型通过了理论验证，有进行临床实际应用的价值。

3.子宫腺肌病介入疗效预测模型的实际应用

在实际应用方面，可以利用SPSS软件直接调用所构建的模型，输入患者年龄、子宫腺肌病血供类型以及术中子宫动脉卵巢支显影情况这三个因素，即可计算出该患者的预测疗效。在模型的实际应用中，本团队使用所构建的模型对67例子宫腺肌病患者UAE术后痛经改善情况进行前瞻性预测。并且进一步对比患者实际介入疗效，模型对于治疗有效的预测准确率为97.83%，灵敏度为97.83%。并且对67例患者进行密切的随访，将模型对于介入术后是否复发的预测与实际结果对比，结果显示治疗复发的预测准确率为77.78%，灵敏度为70.00%。结果显示该模型实际应用中有满意的准确性，能运用在实际临床工作当中，将有助于临床医生及患者对于疗效的预测及掌握，对于治疗方案的选择有重要参考价值并且能对有复发可能的患者进行提前的干预。

总而言之，在子宫腺肌病的保守治疗方法中，UAE是一种较为理想的手段。我们团队利用新的预测方法所构建的预测模型已被验证有助于治疗方案的制定以及复发的预测。

[1]谢幸,苟文丽，林仲秋，等.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013.274-275.

[2]Ravina JH, Herbreteau D, Ciraru-Vigneron N, et al.Arterial embolisation to treat uterine myomata [J].Lancet,1995,346(8976):671-672.

[3]刘萍,陈春林,吕军,等.经导管动脉栓塞术治疗子宫腺肌病的临床观察 [J].中国实用妇科与产科杂志,2000,16(12):33-34.

[4]艾志刚,杨彦粉,管洁.子宫动脉栓塞治疗子宫腺肌病80例疗效分析 [J].介入放射学杂志,2010,19(04):325-327.

[5]陈春林,刘萍,曾北蓝,等.子宫动脉栓塞术治疗子宫腺肌病的中远期临床疗效观察 [J].中华妇产科杂志,2006,41(10):660-663.

[6]Kitamura Y, Allison SJ, Jha RC, et al.MRI of Adenomyosis: Changes with Uterine Artery Embolization [J].American Journal of Roentgenology, 2006, 186(3):855-864.

[7]陈井丽,郭历琛,宋玉花.子宫动脉栓塞术治疗子宫腺肌症39例临床疗效分析 [J].中国实用医药,2013,8(08):124-125.

[8]霍智锋,段慧,陈春林，等.子宫动脉栓塞术治疗子宫腺肌病痛经疗效评判时间点的研究 [J].中国微创外科杂志,2015,15(05):421-424.

[9]Bratby MJ, Walker WJ.Uterine artery embolisation for symptomatic adenomyosis-mid-term results [J].Eur J Radiol, 2009,70(1):128-132.

[10]Kim MD, Kim YM, Kim HC, et al.Uterine artery embolization for symptomatic adenomyosis: a new technical development of the 1-2-3 protocol and predictive factors of MR imaging affecting outcomes [J].J Vasc Interv Radiol, 2011,22(4):497-502.

[11]Nijenhuis RJ, Smeets AJ, Morpurgo M, et al.Uterine artery embolisation for symptomatic adenomyosis with polyzene F-coated hydrogel microspheres: three-year clinical follow-up using UFS-QoL questionnaire [J].Cardiovasc Intervent Radiol，2015 ，38(1):65-71.

[12]祝江红.子宫腺肌病DSA血供特点及其对动脉栓塞术疗效趋势的影响[D].广州：南方医科大学,2013.

[13]Smeets AJ, Nijenhuis RJ, Boekkooi PF, et al.Long-Term Follow-up of Uterine Artery Embolization for Symptomatic Adenomyosis [J].CardioVascular Interventional Radiology, 2012, 35 (4):815-819.

[14]Froeling V, Scheurig-Muenkler C, Hamm B, et al.Uterine artery embolization to treat uterine adenomyosis with or without uterine leiomyoma: results of symptom control and health-related quality of life 40 months after treatment [J] CardioVascular Interventional Radiology, 2012, 35 (3):523-529.

[15]霍智锋.子宫动脉栓塞治疗子宫腺肌病痛经疗效人工神经网络预测模型的构建与初步应用[D].广州：南方医科大学,2015.