桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌关系的临床研究

侯卫东，王俊宏△，张志宇，刘艳晓，李进，禹远远，田勇，丁红霞，刘艳峰

桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌关系的临床研究

侯卫东1，王俊宏1△，张志宇1，刘艳晓1，李进1，禹远远1，田勇1，丁红霞1，刘艳峰2

目的探讨桥本甲状腺炎（HT）与甲状腺乳头状癌（PTC）之间的关系。方法收集2000年1月—2015年6月6 234例甲状腺结节手术患者的临床资料，术后经病理确诊为PTC 1 016例，依据合并HT与否分为合并HT及未合并HT两组，对其临床特征进行比较分析。结果（1）6 234例患者中8.66%合并HT（540/6 234）。与未合并HT者相比，合并HT者女性多见、年龄更小、PTC检出率更高（P＜0.01）。（2）1 016例PTC患者中，与未合并HT者相比，合并HT者女性更多见、平均年龄更小、高发年龄36～55岁，多发癌灶更常见、微小癌（≤1 cm）比例更高，原发灶包膜外侵犯比例、淋巴结转移率、TNM分期Ⅲ/Ⅳ期比例及BRAF突变率更低（P＜0.01或P＜0.05）。合并HT与PTC的发生呈正相关（P＜0.01）。结论HT与PTC的发生呈正相关。PTC合并HT患者女性更多见、预后更好。

桥本病；甲状腺肿瘤；癌,乳头状；甲状腺结节

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺最常见的内分泌恶性肿瘤，约占甲状腺癌的70.0%～85.9%［1-2］，近年来发病率呈显著上升趋势，大约占每年新增癌症的1.0%～1.5%［3］。患者多以甲状腺肿块首先就诊于内分泌代谢科，进而接受后续外科手术治疗。桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）是一种自身免疫性甲状腺炎，其病变特点是甲状腺组织内淋巴细胞弥漫性浸润，小叶间隔纤维组织增生伴甲状腺实质萎缩，故又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，临床上常表现为无痛性弥漫性甲状腺肿大，血清中存在针对甲状腺组织的抗体。近年来，HT合并PTC的现象日益增加，但有关HT与PTC是否存在相关性及因果关系一直存在争议，多数学者认为HT患甲状腺癌的风险较高，本文通过对HT与PTC的临床与病理特征进行分析，探讨其相关性，为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2000年1月—2015年6月平顶山市第一人民医院及解放军152医院行甲状腺结节手术治疗并有明确术后病理学诊断资料的患者。排除术前细针穿刺标本，既往有甲状腺手术史、复发癌及其他甲状腺恶性肿瘤患者，计6 234例，其中病理诊断为PTC的患者1 016例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集通过病历电子档案摘录患者年龄、性别、原发癌灶数目及最大直径、包膜外侵犯、淋巴结转移、TNM分期及部分病例BRAF（V600E）基因突变情况。DNA提取试剂盒及BRAF（V600E）基因突变检测试剂盒（DNA测序法）均购自北京鑫诺美迪基因检测技术有限公司，检测设备主要为美国ABI 7500荧光定量PCR仪和ABI 3130 DNA测序仪。肿瘤TNM分期参照美国癌症联合委员会（AJCC）现行标准（第七版）。入组手术标准：出现与甲状腺结节相关的局部压迫症状者；甲状腺结节进行性生长者；伴甲状腺功能亢进，内科治疗无效者；影像学检查考虑为恶性者。

1.2.2 分组依据是否合并HT将患者分为合并HT组与未合并HT组。分析其临床与病理特征。

1.3 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件进行分析。分类数据以例或例（%）表示，采用χ2检验进行比较；计量资料以表示，经方差齐性检验及正态性检验后，组间均数比较采用独立样本t检验。相关性采用Spearman相关分析。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 合并与未合并HT患者的一般特征比较6 234例患者中合并HT 540例（8.66%），未合并HT 5 694例（91.34%）。与未合并HT者相比，合并HT者女性多见、发病年龄更小、合并PTC的比例更高（P＜0.01），见表1。

Tab.1Comparison of general characteristics between patients with HT and patients without HT表1 所有患者合并HT与未合并HT的一般特征比较

2.2 PTC合并与未合并HT患者的临床与病理特征比较1 016例PTC患者中，与未合并HT者相比，合并HT者女性更多见，平均年龄更小，高发年龄为36～55岁，多发癌灶更常见，微小癌（≤1 cm）比例更高，原发灶包膜外侵犯比例、淋巴结转移率、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期比例及BRAF突变率更低（P＜0.01或P＜0.05），见表2。

Tab.2Comparison of the clinicopathological factors between 1 016 patients with PTC combined with HT and PTC patients without HT表2 1016例PTC合并HT与未合并HT患者的临床与病理特征分析

2.3 合并HT与PTC的相关性合并HT与PTC的发生呈正相关（rs=0.164，P＜0.01）。

3 讨论

有关HT合并PTC的患病情况，Jankovic等［4］大宗资料研究显示，PTC在HT人群中的患病率为9.46%～36.60%，平均27.56%。闫慧娴等［5］研究结果显示HT伴发PTC占所有HT患者的52.26%（185/354）。本研究结果HT合并PTC占同期收治HT患者的36.30%（196/540）。各家报道不一致，笔者认为既往有些病理报告可能只报主要的恶性病变而忽视合并的良性病变，以及病理医师对大体标本检材的局限性重视不够，可能是导致HT合并的微小癌、隐匿癌及多发癌灶检出率低的原因，因此对文献报道数据应考虑存在混杂偏倚的可能。随着病理医师对病变认知水平的提高，以及高分辨率彩色超声或B超的广泛应用［6-7］，微小癌检出率亦随之显著上升，因此有学者认为甲状腺癌发病率升高并非是真正意义上的升高，只是诊断技术提高的结果［8-9］。

本研究中PTC合并HT患者的临床特征表现为女性多见，多病灶及微小癌比例高，但原发癌灶包膜外侵犯及淋巴结转移率反而更低，这些因素提示合并HT的PTC患者预后可能较好。近年来微小癌患者的数量及所占比例均呈逐年上升趋势，非微小癌比例有所下降，但发病人群依然是增加的［9］。值得注意的是，在甲状腺癌患病率升高的同时，死亡曲线依旧保持平稳甚至呈下降趋势。Cho等［10］研究发现四十余年来微小癌占PTC的比例由6.1%增至43.1%，而在平均4.8年的随访中，5年复发率、死亡率均呈明显下降趋势。由此可见，虽然甲状腺癌的检出率显著增加，但因微小癌增幅占主要部分，因此其长期预后显现出良好的态势。HT合并PTC患者预后较好亦可能与这些患者得到更密切的监测，从而使PTC能得到早期的诊断和治疗有着重要关系。

关于HT与PTC共存的原因和发病机制，一直是争议的热点问题，但多数学者认为二者的发生、发展存在必然的联系，讨论最多的是炎症反应和促甲状腺素升高假说。近年来癌前病变观点的提出使人们对PTC发生发展过程的认识更为客观，临床实践中HT合并非典型增生性滤泡的现象十分常见，提示HT病变的微环境可能是培育PTC的温床。从组织病理切片上观察，合并HT的甲状腺癌肿瘤细胞往往被大量淋巴细胞或浆细胞包绕，而HT的病变区域内部分甲状腺滤泡上皮细胞由于淋巴细胞的刺激可呈乳头状增生，甚至出现非典型性增生和微小癌灶移行区的现象。李剑等［11］研究发现合并HT的PTC患者多数癌旁组织中存在Galectin-3免疫标记阳性的非典型性滤泡，且呈多灶性分布特征。该研究从病理形态学角度及免疫蛋白层面阐释了HT对PTC发生的潜在诱导作用，以及与HT合并PTC患者多呈多发瘤结节间的相关性。随着研究的不断深入，PTC相关基因亦逐渐被认识。RET/PTC1重排突变多见于合并HT的PTC患者，且ret基因重排可能是合并HT的甲状腺癌形成的早期事件，而BRAF（V600E）突变则多见于单纯PTC患者，并与其侵袭和转移能力有关［12-14］。本组中BRAF（V600E）突变率虽与文献报道较为接近［13-14］，但由于不是全组病例比较，且样本偏小，因此，亦可能存在一定的样本选择偏差。

本研究发现，HT和PTC具有相关性，合并HT的甲状腺结节患者患PTC的风险显著增加，HT合并PTC在所有甲状腺良性疾病合并PTC患者中所占比例最高，提示HT患者需定期进行临床随访，及早发现甲状腺恶性病变的存在。

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（2016-03-10收稿2016-06-07修回）

（本文编辑李国琪）

A retrospective clinical study on the relationship between Hashimoto’s thyroiditis and papillary thyroid cancer

HOU Weidong1,WANG Junhong1△,ZHANG Zhiyu1,LIU Yanxiao1,LI Jin1,YU Yuanyuan1, TIAN Yong1,DING Hongxia1,LIU Yanfeng2
1 Division of Endocrinology,Pingdingshan Municipal First People’s Hospital,Henan 467000，China; 2 Department of Pathology,People’s Liberation Army 152 Hospital△

ObjectiveTo investigate the relationship of Hashimoto’s thyroiditis(HT)and papillary thyroid cancer (PTC).MethodsClinical data of 6 234 patients with thyroid nodule operation were collected from January 2000 to June 2015.PTC was pathologically confirmed after operation in 1 016 cases.Patients were divided into PTC combined with HT group and PTC without HT group.The clinical features were compared and analyzed between two groups.Results(1)In 6 234 patients,8.66%(540/6 234)patients were complicated with HT.Compared with patients without HT,there were more female patients,more younger patients and higher incidence of PTC in this group of patients.(P＜0.01).(2)In 1 016 patients with PTC,compared with patients without HT,there were more female patients combined with HT,more patients with lower average ages,and high incidence of age from 36 to 55 years old,multiple cancers were more common,higher proportion of small cancer(≤1 cm),and lower extracapsular extension ratio,lower rate of lymph node metastasis,and lower ratio of TNM stageⅢ/Ⅳand lower BRAF mutation rate(P＜0.05 or P＜0.01).There was a positive correlation between the occurrence of HT and PTC(P＜0.01).ConclusionThere is a positive correlation between the occurrence of HT and PTC.In patients combined with HT and PTC,there are more female ones,and whose prognosis are better.

Hashimoto disease;thyroid neoplasms;carcinoma,papillary;thyroid nodule

R736.1

A

10.11958/20160150

1河南省平顶山市第一人民医院内分泌代谢科（邮编467000）；2河南省平顶山市，解放军152医院病理科

侯卫东（1981），男，硕士，主治医师，主要从事内分泌代谢疾病的基础与临床研究

△通讯作者E-mail:hou_dm@126.com