培美曲塞治疗晚期肺腺癌时监测Hcy的意义

胡 冬，吴 茜，陈 刚，庄利东，陈 曦，朱华强，张 薇，赵振华

(绵阳市中心医院，四川 绵阳 621000)



培美曲塞治疗晚期肺腺癌时监测Hcy的意义

胡 冬，吴 茜，陈 刚，庄利东，陈 曦，朱华强，张 薇，赵振华

(绵阳市中心医院，四川 绵阳 621000)

目的：研究肺腺癌患者采用培美曲塞化疗过程中血清Hcy水平的变化，探索血清Hcy水平变化在肺腺癌患者采用培美曲塞化疗疗效预测中的作用。方法：回顾性分析我院肺腺癌采用培美曲塞化疗患者57例，根据治疗过程中的影像学检查结果，评价治疗效果，分别于化疗前和化疗第2周期结束后，清晨空腹抽取静脉血检测Hcy水平，对患者临床特征、化疗前后Hcy水平及其变化与临床疗效的关系进行统计学分析。结果：研究对象采用培美曲塞化疗效果为：CR 0例、PR 19例、SD 22例、PD 16例，ORR为33.3%，DCR为71.9%，各临床因素与培美曲塞治疗疗效ORR、DCR均无相关性；治疗前血清Hcy水平的高低对化疗的疗效无明显影响，治疗后血清Hcy水平正常者DCR明显高于血清Hcy水平异常者(P<0.05)，化疗前后PR组和SD组Hcy水平变化有显著性差异(P<0.05)，化疗后Hcy水平降低患者ORR及DCR均明显高于血清Hcy水平升高患者(P<0.05)。结论：肺腺癌患者采用培美曲塞化疗过程中监测血清Hcy水平的变化，可以预测肺腺癌患者化疗疗效。

肺腺癌；培美曲塞；Hcy；疗效；预测

培美曲塞(pemetrexed，PEM)是抗叶酸代谢类抗肿瘤药物[1]，2014 版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》指出：“对于非鳞状细胞癌，培美曲塞联合顺铂显示出更好的疗效且毒性更低。”同时培美曲塞在其他常见肿瘤(如乳腺癌、结直肠癌等)中也观察到一定的疗效，其在肿瘤患者中的应用越来越广泛，故如何科学快

速评价培美曲塞化疗效果及监测毒性反应是其临床广泛应用的重要保障。本研究旨在观察肺腺癌患者使用培美曲塞化疗过程中血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平的变化，分析Hcy水平与肺腺癌患者采用培美曲塞化疗疗效之间的关系，探索血清Hcy水平变化在培美曲塞化疗疗效预测中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择我院2014年6月至2015年12月呼吸科、肿瘤科住院患者57例Ⅲb期或Ⅳ期初治肺腺癌患者，年龄41～73岁，中位年龄58岁。病例纳入标准：(1)病例资料记录完整，病例均由病理学或细胞学证实为肺腺癌，且均存在CT/MRI 等影像学资料；(2)患者均为首次化疗，不具有手术、放疗、分子靶向治疗指征或拒绝手术、放疗、分子靶向治疗；(3)所有入组病例均为接受培美曲塞治疗的患者，体能状况评分为0～2分，适合并能够耐受化疗，经评估在我院治疗的依从性良好；(4)化疗前血常规、肝肾功能、心电图均正常。

1.2 化疗方案 所有药物均根据体表面积计算给药，按培美曲塞说明补充叶酸和维生素B12。

1.2.1 单药化疗组 培美曲塞500 mg/m2，d 1，每3周给药1次。

1.2.2 联合化疗组 除使用培美曲塞500 mg/ m2，d 1，每3周给药1次外，联合使用下述药物：(1)顺铂75 mg/m2，分3～5 d输注，每3周给药1次，输注前后给予水化；(2)卡铂：AUC=5，d 1静脉输注，每3周给药1次；(3)奈达铂：80～100 mg/ m2，d 1静脉输注，用药结束后给予1 000 mL液体水化，每3周给药1次。

1.3 检测方法

1.3.1 标本采集 研究对象分别于化疗前和每一周期结束后，清晨空腹使用惰性分离胶促凝管抽取静脉血3 mL，30 min内分离血清进行检测。

1.3.2 血清Hcy检测 使用日立008全自动生化分析仪(四川迈克试剂)检测血清Hcy含量，具体操作参照仪器试剂说明书进行。

1.4 评价标准 依据CT/MRI等影像学改变，于治疗前和每治疗 2～3 周期对可测量病灶进行疗效评价，评价标准均按照欧美国家肿瘤研究所实体瘤的疗效评价标准(NCI-RECIST)1.0 版进行。CR(完全缓解)：可见肿瘤完全消失；PR(部分缓解)：可测量病灶缩小超过30%；SD(稳定)：PR与PD之间；PD(进展)：可测量病灶增大超过20%或出现新病灶。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总治疗例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总治疗例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0软件包分析实验数据，2组均数的比较采用成组设计t检验，样本率的比较采用χ2检验，以Pearson相关分析进行相关性检验。

2 结 果

2.1 研究对象临床特征与培美曲塞疗效相关性比较 结果详见表1。

表1 研究对象临床特征与培美曲塞疗效的相关性比较

所有研究对象均采用培美曲塞化疗方案且完成2个周期以上治疗，均未出现因严重毒副反应而调整用药、更换化疗方案或推迟用药时间。根据治疗过程中的影像学检查结果，评价治疗疗效：CR 0例、PR 19例(33.3%)、SD 22例(38.6%)、PD 16例(28.1%)，ORR为33.3%，DCR为71.9%，比较各临床因素与培美曲塞疗效ORR、DCR的相关性，结果显示均未见显著性差异；Hcy正常参考范围为<15 μmol/L，根据该标准将Hcy分为正常水平、异常水平，比较不同Hcy水平患者采用培美曲塞治疗的ORR、DCR，结果显示化疗前正常与异常Hcy水平之间ORR、DCR无显著性差异(P均>0.05)，提示化疗前血清Hcy水平的高低对培美曲塞疗效无明显影响；化疗后比较ORR及DCR，结果显示血清Hcy水平正常者DCR明显高于血清Hcy水平异常者(P<0.05)。

2.2 培美曲塞不同治疗效果患者血清Hcy水平变化情况分析 结果详见表2。

表2 不同治疗效果患者血清Hcy水平变化情况比较

注：1)与化疗前比较P<0.05

研究对象化疗前血清Hcy水平普遍存在异常，两个周期化疗后，比较不同化疗效果患者化疗前后Hcy水平变化情况，结果显示经培美曲塞治疗后，Hcy水平均有所变化，PR组和SD组化疗前后Hcy水平变化有显著性差异(P<0.05)，PD组变化无显著性差异(P>0.05)。

2.3 化疗后Hcy水平变化与培美曲塞疗效的相关性比较 结果详见表3。

表3 化疗后Hcy水平变化与培美曲塞疗效的相关性比较

注：1)ORR比较P=0.044；2)DCR比较P=0.037

研究对象以化疗前Hcy水平为基数，化疗后Hcy变化情况作为分组依据，稳定是指化疗后Hcy与化疗前比较变化幅度不足20%，变化超过20%为升高或降低；分别比较Hcy水平变化情况与采用培美曲塞治疗的ORR、DCR，结果显示化疗后Hcy水平升高、降低或稳定患者的ORR不同(P<0.05)，两两比较ORR：升高组与稳定组P>0.05，升高组与降低组P<0.05，稳定组与降低组P>0.05；两两比较DCR：升高组与稳定组P>0.05，升高组与降低组P<0.05，稳定组与降低组P>0.05，结果提示化疗后血清Hcy水平升高患者ORR及DCR均明显低于血清Hcy水平下降患者。

3 讨 论

肺癌是目前全球发病率、死亡率最高的恶性肿瘤之一[2]，肺腺癌约占肺癌的40%，大多数的肺腺癌在确诊时已属进展期，失去手术及多学科综合治疗的机会，化疗是目前治疗进展期肺腺癌的主要方法之一，培美曲塞(PEM)是抗叶酸代谢类抗肿瘤药物，作用位点是叶酸代谢过程中所需的关键酶(TS、DHFR、GARFT)，由此多条途径抑制细胞DNA和RNA 的合成，通过抑制细胞增殖来抑制肿瘤生长[3-4]；本研究旨在探索血清生化指标Hcy在肺腺癌采用PEM化疗过程中的临床意义，我们首先根据性别、年龄、吸烟史、临床分期(Ⅲb、Ⅳ期)等对研究对象进行分层分析，比较患者各临床因素是否影响PEM疗效(ORR、DCR)，结果显示均未见显著性差异，可能是由于胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)在肿瘤组织内表达不同所造成的[5]。TS是生物细胞蛋白质和DNA合成反应过程中的关键酶，其表达与患者性别、年龄、吸烟史及分期无显著性差异，而与肿瘤病理类型、分化程度、有无淋巴结转移相关[6]，故这些因素对采用PEM治疗的ORR和DCR不具有显著影响。本研究中比较了PEM单独使用及同铂类药物联合使用时的治疗效果，发现单药时DCR高于联合用药DCR，尽管无显著性差异，但这个现象值得重视，分析原因发现单药组大于65岁患者7例(7/16)，其中PR 1例，SD 4例，PD 2例，这种结构比造成单药DCR高于联合用药DCR，虽然现有研究提示PEM疗效与年龄不相关，但年龄的增加意味着重要脏器的储备功能减弱，药物的清除能力降低，故老年患者的整体化疗耐受性差，PEM显著的特点就是药物毒副作用较小，不良反应轻，老年患者使用单药方案是否能获得更大的收益值得更广泛的研究。

Hcy是与半胱氨酸(cysteine，Cys)同系的含硫氨基酸，在体内经甲硫氨酸合酶催化成甲硫氨酸( methionine，Met)，该反应需要甲酰基四氢叶酸和维生素B12的参与，研究已证实Hcy升高是肿瘤发生的一个危险因素，它和叶酸缺乏、氧化应激、DNA甲基化异常等多种因素有关[7-8]。本研究发现肺腺癌患者化疗前血清Hcy水平存在普遍异常(45/57，78.9%)，那么Hcy水平是否影响培美曲塞治疗疗效？我们分别分析了化疗前、化疗2周期后Hcy不同水平与培美曲塞疗效的关系，结果发现化疗前Hcy水平与化疗疗效无关，但是化疗后血清Hcy水平正常的患者DCR显著高于化疗后血清Hcy水平异常者，提示化疗后Hcy水平的变化可以用来预测肺腺癌患者采用培美曲塞化疗的疗效。现有研究已证实Hcy升高可能是快速增殖的肿瘤细胞所致[7]，比较不同疗效患者化疗前后Hcy水平变化情况，结果显示经培美曲塞治疗后，Hcy水平均有所下降，PR组和SD组变化有显著性差异，PD组变化无显著性差异，提示Hcy对监测肿瘤活动状态可能存在价值。

进一步我们对化疗后Hcy水平变化情况与培美曲塞疗效的相关性进行分析，以化疗前自身Hcy水平为基数，化疗后上下变化幅度为依据分组，以变化20%作为临界点基于以下两个原因：(1)最大化排除仪器检测误差；(2)最大化排除Hcy水平自身正常波动。结果显示化疗后Hcy水平降低患者ORR及DCR均明显高于血清Hcy水平升高患者。Hcy在体内是必需氨基酸蛋氨酸的正常中间代谢产物，其代谢受MTHFR、MTR、MTRR、叶酸、维生素B12等的催化和调节，叶酸及相关维生素缺乏及Hcy代谢途径酶的抑制均可能导致患者体内Hcy水平升高，故Hcy水平与叶酸、维生素B12等之间存在一定的负性关联[9-10]。叶酸是人体代谢必需的原料，参与人体嘌呤和胸腺嘧啶的合成，PEM的作用机理就是抑制叶酸代谢，从而抑制DNA和RNA 的合成，通过抑制细胞增殖来抑制肿瘤生长[11]；理论上分析PEM疗效与Hcy水平也应是负性关联，其原因可能在于PEM化疗过程中抑制叶酸代谢同时，体外给予了叶酸及维生素B12补充以减少药物毒性，二者之间有一个动态平衡，这其中确切的关联途径非常复杂，有待于进一步开展相关的基础实验研究予以分析。

目前晚期肿瘤患者治疗的主要目的是延长患者的生存期和提高患者的生活质量，临床治疗追求的目标是肿瘤和患者机体之间的平衡，化疗过程中及时评价疗效的价值在于医务工作者可以及时区分化疗不敏感的患者，及时调整化疗方案，以期延长生存期，肺腺癌患者采用培美曲塞化疗过程中监测血清Hcy水平的变化，可以预测化疗疗效、观察患者病情动态变化，有助于判断预后及指导临床治疗。

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Changes of Serum Hcy Levels in Advanced Lung Adenocarcinoma during Pemetrexed Chemotherapy

HU Dong， WU Qian， CHEN Gang， ZHUANG Lidong， CHEN Xi， ZHU Huaqiang， ZHANG Wei， ZHAO Zhenhua

(Mianyang Central Hospital， Mianyang， Sichuan 621000，China)

Objective: To study the changes of serum Hcy levels in patients with advanced lung adenocarcinoma during pemetrexed(PEM)chemotherapy， and to investigate the value of these changes in predicting chemotherapeutic efficacy of PEM in patients with advanced lung adenocarcinoma. Methods: 57 cases of lung adenocarcinoma were retrospectively analyzed. The therapeutic efficacy was evaluated according to imaging examination. Fasting venous blood in luce prima was extracted for the determination of Hcy levels before chemotherapy and after two chemotherapeutic cycles. The clinical features and Hcy levels before and after chemotherapy were statistically analyzed. Results: Of 57 cases， there were 0 case of CR，19 cases of PR，22 cases of SD and 16 cases of PD ；the ORR was 33.3% and DCR was 71.9%.No significant correlations were found between clinical factors and ORR or DCR. Before chemotherapy， serum Hcy levels showed no significant influence on efficacy； however， patients with normal Hcy levels had significantly higher DCR than those with abnormal Hcy levels(P<0.05)；the changes of Hcy levels showed significant difference between PR group and SD group(P<0.05)； patients with decreased Hcy levels after chemotherapy had higher ORR and DCR than those with increased Hcy level(P<0.05). Conclusion: The chemotherapeutic efficacy of PEM in the treatment of advanced lung adenocarcinoma can be predicted by detecting the changes of Hcy levels during the chemotherapy.

advanced lung adenocarcinoma； PEM； Hcy； therapeutic efficacy； prediction

吴茜，hdlwtg@126.com

R734.2

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.06.012

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20161111.1014.022.html

2015-03-02)