9例非HIV感染患者马尔尼菲蓝状菌播散感染的回顾性分析报告

王澎 翟丽慧 范洪伟 刘正印 王瑶 赵颖 肖盟 曾学军 施举红 刘鸿瑞 冯瑞娥 谢秀丽 徐英春

(1.北京协和医院检验科微生物组，北京 100730;2.解放军总医院第一附属医院检验科，北京 100048;3.北京协和医院感染内科，北京 100730;4.北京协和医院普内科，北京 100730;5.北京协和医院呼吸内科，北京 100730;6.北京协和医院病理科，北京 100730)



·论著·

9例非HIV感染患者马尔尼菲蓝状菌播散感染的回顾性分析报告

王澎1翟丽慧2范洪伟3刘正印3王瑶1赵颖1肖盟1曾学军4施举红5刘鸿瑞6冯瑞娥6谢秀丽1徐英春1

(1.北京协和医院检验科微生物组，北京 100730;2.解放军总医院第一附属医院检验科，北京 100048;3.北京协和医院感染内科，北京 100730;4.北京协和医院普内科，北京 100730;5.北京协和医院呼吸内科，北京 100730;6.北京协和医院病理科，北京 100730)

目的 通过回顾性分析非艾滋病患者感染马内菲蓝状菌病的临床特点提高对非HIV患者马内菲蓝状菌病的认识。方法 分析并总结9例马内菲蓝状菌感染患者的临床表现及实验室检查各项指标。结果 6例无基础疾病，3例有基础疾病，6例患者接受免疫抑制剂治疗。5例患者有骨损坏，2例有皮疹，淋巴结肿大7例，贫血7例，脾增大7例,肝大5例,体重下降5例，6例患者接受抗结核或非结核治疗。最后有6例患者治愈或好转，3例死亡。结论 激素或免疫抑制剂的使用是非艾滋病患者感染马内菲蓝状菌的主要原因。非艾滋病患者感染马内菲蓝状菌无特异性的临床表现，易误诊，早期诊断困难，尤其需与结核病等疾病相鉴别。抗真菌治疗与患者的预后有密切的相关性。

马内菲青霉菌;非艾滋病患者;播散真菌感染;马尔尼菲蓝状菌

[Chin J Mycol，2016，11(5):261-264]

马尔尼菲青霉菌 (Penicilliummarneffei,PM)感染是一种地方性真菌病，主要流行于亚热带，尤其泰国、印度东北部、越南、老挝、柬埔寨以及我国华南地区。在我国，尤其是广东、广西、香港和台湾多有报道。2011年Samson等[1]根据分子生物学特性将菌种更名为马尔尼菲蓝状菌 (Talaromycesmarneffei)，将其从青霉菌属 (Penicilliumspp.)中独立出来。PM是艾滋病患者机会致病菌感染的主要病原菌之一，而无基础疾病的非艾滋病患者感染PM的情况近年来日益增多[2]。由于其诊断存在一定的困难，常常延误患者的治疗，导致患者病情加重或死亡。本文总结了我院2008年1月1日～2015年12月31日9例感染马尔尼菲蓝状菌患者的临床特征及实验室检查特点。

1 材料与方法

病例来源：本院2008年1月1日～2015年12月31日9例非艾滋病患者感染马尔尼菲蓝状菌的患者。

诊断标准：患者组织标本、血液标本、痰标本、肺泡灌洗液标本马尔尼菲蓝状菌培养阳性作为诊断依据。

对9例患者病例从临床表现、实验室检查等方面进行分析并总结。

2 结 果

2.1 一般资料

9例患者中男3例，女6例，年龄中位数是42岁。病程 (起病至明确诊断的时间)最短4个月，最长72个月，平均20.3个月。3例患者存在基础疾病 (SLE、硬皮病、库欣综合征)。7例患者曾拟诊或误诊为肺结核、IgG4相关疾病、Castleman病、结节病。

2.2 临床表现

9例患者中出现发热7例、贫血7例、多处淋巴结肿大7例，肝大5例，脾大7例，咳嗽咳痰6例，骨损坏5例，体重下降5例，皮疹2例，双下肢水肿2例，腹痛腹泻2例，中枢神经系统受累1例。3例合并非结核分枝杆菌感染。皮损表现见图1。

2.3 实验室检查

白细胞增高6例[(11.3～45.17)×109/L)]，淋巴细胞百分比降低8例 (7.4%～18.4%)，白蛋白降低者7例 (19～33 g/L)，白球比降低者5例 (0.3～0.9)，肝功能异常1例，肾功能异常2例，ESR 7例升高 (50～140 mm/H)，CRP升高8例 (18.64～108 mg/L)，贫血7例 (75～101 g/L)。5例进行T细胞亚群检测，其中2例患者CD4+T细胞绝对值降低；1例CD4/CD8比值降低 (正常范围0.95～2.13)，4例CD4/CD8比值正常。这2例CD4+T细胞绝对值降低的患者均无基础疾病。5例患者免疫球蛋白测定中IgG 3例升高，IgA 2例升高，IgM 1例升高。

2.4 病理表现

本组9例患者行病理检查活检部位包括骨髓、淋巴结、肺、结肠、小肠，2例拟诊为Castleman病 (浆细胞型)，1例为淋巴结反应增生性。见图2。

2.5 影像学特点

肺部肺实变3例，空洞1例。斑片状影2例,索条状影2例,肺纤维化3例；胸腔积液2例，纵膈淋巴结肿大3例，磨玻璃影1例。骨侵害主要以溶骨性破坏为主。见图3～4。

2.6 治疗和预后

6例患者经两性霉素B或伊曲康唑治疗，4例治愈，2例好转，3例未用抗真菌药患者死亡。详见表1。

图1 患者左臂皮损为疣状增生的特点 图2 马尔尼菲感染坏死组织病理HE染色显示大量的中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞、浆细胞浸润,可见多核巨细胞 图3 骨膜增厚及溶骨性破坏 图4 左肺大片团状实变影及支气管充气征，伴纵膈多发淋巴结肿大

Fig.1 The verrucous hyperplasia in patient's left arm Fig.2 Pathological examination of necrotic tissue showed a plenty of neutrophiles,lymphocytes,histocytes,plasmocytes and multinuclear giant cells diffusion in PM infection Fig.3 Thickening of periosteum and osteolytic damage Fig.4 A large mass of consolidation and air bronchogram with mediastinal multiple lymph nodes enlargement

表1 9例马尔尼菲蓝状菌临床信息总结

3 讨 论

马尔尼菲蓝状菌是艾滋病患者常见的条件致病菌之一，而近年来非艾滋病患者感染马尔尼菲蓝状菌的机率在逐年增加。但马尔尼菲蓝状菌被认为在非艾滋病患者中为少见致病菌，而且症状复杂，从而延误患者的正确诊断及治疗。有报道，HIV阴性的马尔尼菲蓝状菌病比HIV阳性的马尔尼菲蓝状菌病死亡率更高[2]。

马内蓝状菌引起患者严重系统性真菌病的双相真菌[3]之一。吸入大量马尔尼菲蓝状菌的分生孢子是感染的主要原因[3]。感染的发生常和环境中的湿度及温度有关[3]。此病好发于我国长江以南温暖潮湿的地区以及国外的东南亚。研究中8例患者都有流行病学史。2例患者来自北方 (辽宁)，但是其中1例到过南方求医。7例患者均来自南方可能与潮湿的环境有关。在问诊时注意患者的流行病史对早期诊断PM有一定帮助。马尔尼菲青霉自然宿主为竹鼠，食用竹鼠也是感染的另一个重要原因。

免疫抑制剂如地塞米松能破坏单核-巨噬细胞，从而使患者对马尔尼菲蓝状菌易感[4]。本研究中6例患者无明确的基础疾病。2例有结缔组织病，1例库欣综合征，6例患者在确诊前经验性接受激素或免疫抑制剂的治疗。机体的免疫缺陷是造成患者感染PM的重要原因。这点与Rathakarn Kawila[5]的研究一致。Rathakarn Kawila回顾性研究116例HIV和34例非HIV患者，这些非HIV患者中有35.3%的患者存在其他基础疾病。免疫缺陷是患者感染马尔尼菲蓝状菌的主要原因。

本研究中6例患者曾接受过抗TB/NTM治疗，其中5例有效，超过半数。这点也与Rathakarn Kawila[5]的研究 (合并TB/NTM的占52.9%)一致。本研究中8例全身播散说明马尔尼菲蓝状菌与其他真菌不同，易形成播散感染。表1中患者4同时合并CMV感染，EBV感染，单纯疱疹病毒 和龟分枝杆菌播散感染。患者7并发乙型副伤寒菌血症。2例混合NTM，3例经验抗痨治疗有效，1例经验抗痨无效。马尔尼菲蓝状菌在免疫正常宿主中是原发感染还是继发感染，有待后续研究进一步寻找答案。混合感染的存在给播散马尔尼菲真菌病的诊断和治疗增加了难度。尤其是合并其他真菌的感染。

因为HIV阴性播散马尔尼菲蓝状菌病易误诊，病理学检查、临床表现又与结核病等相似，所以需与结核病和Castleman病鉴别。其鉴别主要依靠病理、痰涂片以及血和骨髓涂片及培养。由于马尔尼菲青霉菌常侵犯单核-巨噬细胞系统，造成相应组织器官的损伤，常侵犯淋巴结、脾脏、骨组织。在临床表现方面，本文马尔尼菲蓝状菌病的早期患者肝功能和肾功能均无明显异常也与文献报告一致[5]。

在治疗方面，5例伊曲康唑治疗好转，1例经两性霉素B治疗好转。而3例患者未接受抗真菌治疗的患者均死亡。本研究9例病例病程都比较长，错误的治疗加重了患者的病情，并且3例均有抗生素和部分免疫抑制剂的使用导致机体正常菌群失衡和进一步加重免疫功能受损。Rathakarn Kawila[5]的研究结果显示非HIV患者马尔尼菲蓝状菌的死亡率反而高于HIV感染马尔尼菲蓝状菌的患者。非HIV患者马尔尼菲蓝状菌感染的临床表现复杂，容易误诊且常常是混合的感染，也是造成死亡率较高的原因。在我们的研究中，虽然有些患者病情较重，但是只要接受抗真菌治疗，大多能得到较好的预后。

[1] Samson RA,Yilmaz N,Houbraken J,et al.Phylogeny and nomenclature of the genus Talaromyces and taxa accommodated inPenicilliumsubgenusBiverticillium[J].Stud Mycol,2011,70(1):159-183.

[2] Qiu Y,Liao H,Zhang J,et al.Differences in clinical characteristics and prognosis of Penicilliosis among HIV-negative patients with or without underlying disease in Southern China:a retrospective study[J].BMC Infect Dis,2015,15(1):525.

[3] Hu Y,Zhang J,Li X,et al.Penicilliummarneffeiinfection:an emerging disease in mainland China[J].Mycopathologia,2013,175(1-2):57-67.

[4] Ma T,Chen R,Li X,et al.Theinvitrofungicidal activity of human macrophages againstPenicilliummarneffeiis suppressed by dexamethasone[J].Microb Pathog,2015,86:26-31.

[5] Kawila R,Chaiwarith R,Supparatpinyo K.Clinical and laboratory characteristics of penicilliosis marneffei among patients with and without HIV infection in Northern Thailand:a retrospective study[J].BMC Infect Dis,2013,13:464.

[6] 张建全,钟小宁,柳广南.健康宿主合并马尔尼菲青霉病的临床特征及误诊原因分析[J].中华内科杂志,2010,49(8):700-701.

[7] Wong SS,Woo PC,Yuen KY.CandidatropicalisandPenicilliummarneffeimixed fungaemia in a patient with Waldenstrom's macroglobulinaemia[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2001,20(2):132-135.

[8] 钟小宁,张建全,柳广南,等.马尔尼菲青霉菌病并发溶骨性破坏八例临床分析[J].中华临床医师杂志(电子版)，2011，5(13):3912-3915.

[本文编辑] 王 飞

Retrospective analysis of the clinical and laboratory features of 9 disseminatedTalaromycesmarneffeicases in non-HIV patients

WANG Peng1,ZHAI Li-hui2,FAN Hong-wei3,LIU Zheng-yin3,WANG Yao1,ZHAO Ying1,XIAO Meng1,ZENG Xue-jun4,SHI Ju-hong5,LIU Hong-rui6,FENG Rui-e6,XIE Xiu-li1,XU Ying-chun1

(1.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PUMCH,100730DepartmentofClinicalMicrobiologyLaboratory;2.DepartmentofClinicalLaboratory,FirstHospitalAffiliatedtotheChinesePLAGeneralHospital.Beijing100048,China；3.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PUMCH,100730DepartmentofInfectiousDiseases;4.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PUMCH,100730DepartmentofInternalMedicine;5.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PUMCH,100730DepartmentofRespiration;6.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PUMCH,100730DepartmentofPathology)

Objective This study aimed to enhance diagnoses of the clinical and laboratory features ofTalaromycesmarneffei(PM) in non-HIV patients.Methods We retrospectively analyzed the medical records and clinical characteristics of 9 patients diagnosed with (PM) from January 1,2008 to December 31,2015 in tertiary Hospital.Results There were 3 cases with underlying diseases and 6 cases without underlying diseases.Six patients had received immunosuppressant therapy before onset.Four patients occurred the bone damage and 2 cases had skin rash,swollen lymph nodes in 7 cases,weight loss in 5 cases,anaemia in 7 cases.Six cases accept anti-TB or NTM treatment.Six cases were cured or improved.Conclusion Patients with non-HIV/AIDS infectious PSM having certain common characteristics but with no specificity made early diagnosis difficult.It especially need to be differentiated from diseases such as tuberculosis.Early antifungal therapy is closely related to the correct prognosis of the patients.

Penicilliummarneffei;non-HIV/AIDS patients;disseminated fungal infection;Talaromycesmarneffei

王澎，女 (汉族)，学士，副主任技师.E-mail:pumch2005@126.com;翟丽慧，女 (汉族)，本科，检验师.E-mail:fengyeqing2004@163.com

徐英春,E-mail:xycpumch@139.com

R 519.8

A

1673-3827(2016)11-0261-04

2016-03-09