99Tcm-MDP SPECT骨显像联合血清检测在前列腺癌骨转移的诊断价值

王永斌　邓智勇　洪 涛

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Tcm-MDP SPECT骨显像联合血清检测在前列腺癌骨转移的诊断价值

王永斌①邓智勇①洪 涛②

目的：通过测定血清中骨钙素(BGP)、碱性磷酸酶(ALP)水平及联合99Tcm-亚甲基二膦酸盐(99Tcm-MDP)单光子发射型电子计算机断层扫描仪(SPECT)检测，分析BGP和ALP在前列腺癌非骨转移与前列腺癌骨转移间的水平变化，探讨血清BGP和ALP检测联合99Tcm-MDP SPECT在前列腺癌骨转移中的诊断价值。方法：采用随机数表法选取40例前列腺癌患者，根据SPECT全身骨扫描结果将其分为骨转移组(24例)和非骨转移组(16例)；同期选取26名健康体检者作为对照组，对各组受检者血清BGP和ALP水平进行检测，并将对照组检测结果分别与骨转移组、非骨转移组进行比较分析。结果：①骨转移组检测BGP为48.27(26.66～68.38)ng/ml，ALP为237.2(70.0～404.5)μ/L；非骨转移组BGP为22.9(7.24～45.96)ng/ml，ALP为95(74.1～115.9) μ/L；对照组BGP为13.88(6.69～17.65)ng/ml，ALP为66.5(50.38～82.16)μ/L；两组与对照组比较有差异(H=104.7，H=87.1；P＜0.05)；②利用受试者工作特征(ROC)曲线，确定BGP最佳前列腺癌骨转移的诊断值为29 ng/ml；ALP的最佳诊断值为110 μ/L；③血清BGP和ALP与99Tcm-MDP SPECT在前列腺癌骨转移吻合度比较，采用Kappa一致性检验分析BGP和ALP检测与99Tcm-MDP SPECT扫描2种方法的诊断结论吻合度较好(k=0.548，k=0.648)。结论：测定血清BGP与ALP水平及联合99Tcm-MDP SPECT检测在前列腺癌骨转移的诊断中具有一定的临床价值。

碱性磷酸酶；前列腺癌；骨转移；单光子发射计算机断层显像

前列腺癌是威胁老年男性最常见的恶性肿瘤，随着人们饮食变化和人口寿命的延长，前列腺癌的发病率和病死率均呈上升趋势[1]。前列腺癌早期多无症状，发现时多为进展期，而初诊时有24%～35%发生转移，其中70%～80%为骨转移[2]。骨转移不仅影响患者生活质量，还会缩短生存期，因此，早期诊断前列腺癌骨转移极为重要。前列腺癌发生骨转移时，骨代谢也发生变化，导致骨代谢标志物血清骨钙素(bone glaprotein，BGP)及碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)等水平的明显变化[3-5]。为此，本研究旨在通过实验室定量检测BGP和ALP水平，并联合99Tcm-亚甲基二膦酸盐(99Tcm-Methylene Diphosphonate，99Tcm-MDP)单光子发射型电子计算机断层扫描仪(single-photon emission computed tomography，SPECT)检测，分析检测BGP和ALP水平及两种方法在前列腺癌骨转移中的诊断价值。

1　资料与方法

1.1一般资料

采用随机数表法选取2015年4月到2015年10月云南省肿瘤医院泌尿外科收治的40例前列腺癌患者，平均年龄72.21岁；将其纳入观察组，根据99Tcm-MDP SPECT全身骨扫描结果将其分为骨转移组(24例)和非骨转移组(16例)；同期选取26名健康体检者为对照组，平均年龄为35.24岁。入组者经医院伦理委员会批准，并签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准

(1)纳入标准：①病理检查诊断为前列腺癌者；②临床诊断标准为99Tcm-MDP SPECT骨显像明确有无骨转移者。

(2)排除标准：①代谢性内分泌疾病者；②外伤性骨折者；③近4周接受钙剂和二磷酸盐治疗者；④严重肾病和肝病者；⑤对照组中排除儿童及青少年骨质发育较快的健康人群。

1.3仪器与材料

SPECT扫描仪(德国西门子公司)；99Tcm发生器(北京原子高科)；99Tcm-MDP(北京新思科)；BGP检测采用Maglumi 4000型全自动化学发光免疫分析仪(深圳市新产业生物医学工程股份有限公司)；ALP检测采用罗氏cobas C501型全自动生化分析仪(瑞士罗氏公司)。

1.4检测方法

1.4.1血清BGP检测

采集患者入院后第2 d晨起的外周静脉血3 ml，避免严重乳糜、溶血等情况。采用Maglumi 4000全自动化学发光免疫分析仪以及配套BGP检测试剂进行检测。在检测前对分析仪进行精密度、线性范围、灵敏度以及正确度的性能验证，确保检测的BGP数据准确可靠。质控品为该公司生产的质控品，血清BGP参考范围为3～48 ng/ml。每次检测严格按照标准操作规程进行，质量控制合格。

1.4.2血清ALP检测

采用全自动生化分析仪以及配套ALP检测试剂，严格按照标准操作规程(standard operation procedure，SOP)文件执行，随仪器配套要求进行质量控制，质量控制合格方可检测患者血清。血清ALP参考范围为45～125 μ/L。

1.4.399Tcm-MDP SPECT骨显像检查

严格按照放射性核素操作规程进行淋洗、标记及配药，确保99Tcm-MDP的放射性活度＞20 mci(1Ci=3.7×1010Bq)。肘部静脉注射显像剂，待2 h代谢后进行99Tcm-MDP SPECT骨扫描。

1.5评价指标

检测各组受检者血清BGP和ALP水平并进行比较；利用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，确定血清BGP和ALP水平检测与99Tcm-MDP SPECT骨显像的相关性。

1.6统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理分析。血清BGP水平为偏态分布数据，各组血清BGP和ALP值用M(P5～P95)表示，各组间BGP和ALP值差异性比较采用Kruskal-Wallis H检验；各组阳性率比较采用x2检验。BGP、ALP与SPECT骨扫描的一致性分析，采用Kappa一致性检验，以k＞0.7为吻合度较强；0.7＞k＞0.4为吻合度一般；k＜0.4为吻合度较弱。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1各组BGP和ALP检测结果

血清B G P和A L P检测，骨转移组B G P检测为48.27(26.66～68.38)ng/ml；ALP检测为237.2(70.0～404.5)μ/L。非骨转移组BGP检测为22.9(7.24～45.96)ng/ml；ALP检测为95(74.1～115.9) μ/L。对照组BGP检测为13.88(6.69～17.65)ng/ ml；ALP检测为66.5(50.38～82.16)μ/L。两组血清BGP和ALP检测与对照组比较，差异有统计学意义(H=104.7，H=87.1；P＜0.05)，见表1。

表1　各组血清BGP和ALP结果比较[M(P5～P95)]

2.2BGP和ALP在前列腺癌骨转移中ROC曲线

BGP的ROC曲线面积为0.69；ALP的曲线面积为0.911。利用ROC曲线，确定BGP的最佳前列腺癌骨转移的诊断值为29 ng/ml；ALP的最佳诊断值为110 μ/L，如图1所示。

图1　BGP和ALP在前列腺癌骨转移中ROC曲线截断值

2.3BGP和ALP检测与99Tcm-MDP SPECT骨显像相关性

对40例前列腺癌骨转移患者通过ROC曲线所确定的最佳前列腺癌骨转移诊断值：即BGP＞29 ng/ml为阳性，ALP＞110 μ/L为阳性，比较血清BGP和ALP检测与99Tcm-MDP SPECT骨显像的相关性，所得结果进行配对设计的卡方检验的结果如下。

(1)BGP与99Tcm-MDP SPECT比较结果显示，两种方法所得结果的差异无统计学意义(x2=12.03，P＞0.05)；通过kappa一致性检验，k=0.548，提示2种方法无显著性差异，具有相关性(见表2)。

表2　血清 BGP检测与99Tcm-MDP SPECT骨显像的相关性(例)

(2)ALP与99Tcm-MDP SPECT比较结果显示，2种方法所得结果的差异无统计学意义(x2=22.55，P＞0.05)；通过kappa一致性检验，k=0.648，提示2种方法无显著性差异，具有相关性(见表3)。

表3　血清ALP检测与99Tcm-MDP SPECT骨显像的相关性(例)

3　讨论

前列腺癌是老年男性泌尿系统高发肿瘤，随着我国老龄化越发突出，前列腺癌的发病率将会逐步增加[6]。前列腺癌容易发生骨转移，主要原因在于前列腺与低位腰椎之间存在着一条静脉系统，其具有压力低、容积大，癌细胞易沿着该静脉血流转移至脊柱，并通过交通静脉转移至其他部位[7]。而骨转移容易并发骨痛、病理性骨折及脊髓压迫等，其特点为成骨性病变，临床上可出现疼痛、病理性骨折、脊髓压迫以及高血钙，导致患者生活质量严重下降[8]。

现行前列腺癌骨转移诊断方法主要是通过影像检查，但存在很多不足，99Tcm-MDP SPECT扫描虽为全身性检查，但其灵敏度差，早期骨转移以及单个浓聚灶诊断准确性差[9-10]。同时该检查为辐射检查，对于造血功能不佳及对放射性核素99Tcm-MDP有过敏的患者不能检查。病理活检作为诊断骨转移的金指标，但为有创性检查，且受穿刺部位影响较大，并对操作者要求较高。骨转移发生时，骨代谢生化指标的改变早于影像学所发现的形态学改变，通过准确检测出血清中的骨代谢标志物来弥补影像学在诊断骨转移的不足，有着较高的临床价值[11]。

BGP是成骨细胞合成并分泌，代表成骨细胞活性的标志物，特别是新形成的成骨细胞的活动状态，骨骼中最丰富的非胶原蛋白，是维生素K依赖型，由49 aa组成，相对分子质量5.8×103。骨钙素值随年龄的变化以及骨更新率的变化而不同，完整的骨钙素在外周血中不稳定，血清中BGP在室温放置1 h会大量分解，羧基端天冬氨酸43～44位(ASP43-ASP44)间的氨基酸易被蛋白酶水解，裂解下来的N端中分子(N-MID)具有良好的稳定性，因此在选择检测BGP时需要能同时检测全段BGP(1～49 aa)和N-MID端(1～43 aa)[12]。本研究发现，前列腺癌骨转移组与健康对照组相比，其BGP水平明显高于无转移组和健康对照组，这与其他研究结论一致[8，13]。本研究在对40例前列腺癌患者血清BGP和ALP检测与99Tcm-MDP SPECT骨显像对比研究中发现，有3例骨转移患者其BGP较低(＜5 ng/ml)，而99Tcm-MDP SPECT骨扫描发现有广泛骨转移，同时血清ALP结果＞120 μ/L，分析可能与标本采集到检测时间过长，造成血清中BGP分解，导致结果较低。因此，对于BGP检测的分析前质量控制提出较高的时间要求。

ALP是较早用来研究前列腺癌的生化指标之一，有6个同工酶。血清中的ALP分别来自肝脏、骨骼、胎盘和小肠，当骨骼疾病发生时，血清ALP-3及BAP会增高，血清中的碱性磷酸酶被认为是反映成骨的代谢活性[14]。本研究发现，ALP在前列腺癌发生骨转移前后变化较大，其结论与其他研究基本一致[15]。同时，通过ALP的ROC骨转移诊断曲线，当ALP＞110 μ/ml时，发生骨转移可能性增高，这与Wymenya等[16]研究的ALP＞90 μ/L有差别。本研究分析认为，90 μ/L作为最佳诊断值可提高前列腺癌骨转移的灵敏度，但特异度不佳；同时，两种检测ALP的方法学、溯源性可能有差异。ALP与99Tcm-MDP SPECT在前列腺癌骨转移有较好的相关性(k=0.648)。

综上所述，99Tcm-MDP SPECT联合血清BGP和ALP检测，在前列腺癌骨转移的诊断中具有一定的临床价值，值得推广。

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The diagnostic value of combined detection Serum BGP, ALP with SPECT in the bone metastases of prostate cancer

WANG Yong-bin, DENG Zhi-yong, HONG Tao, et al// China Medical Equipment,2016,13(11):57-60.

Objective: To explore the value and clinical significance of the combined detection of serum bone Glacontaining protein (BGP), alkaline phosphatase (ALP) and SPECT in the bone metastases of prostate cancer. Methods: 40 cases of prostate cancer patients were randomly selected and divided into bone metastases group (24 cases) and nonmetastases group (16 cases) by radionuclide bone imaging. And 26 cases were taken from health physical examination as the control group. Combined detection serum levels of BGP, ALP with SPECT in the control group and experiment group, the expression levels of BGP, ALP and SPECT were analyzed, so as to compare and evaluate the diagnostic effectiveness of individual and combined detection for this disease. Results: (1)The value of BGP and ALP in the bone metastases group was 48.27 (26.66～68.38) ng/ml and 237.2(70.0～404.5)μ/L respectively. The value of BGP and ALP in the non-metastases group was 22.9(7.24～45.96) ng/ml and 95(74.1～115.9)μ/L respectively. And The value of BGP and ALP in the control group was 13.88(6.69～17.65)ng/ml and 66.5(50.38～82.16) μ/L respectively. There were significant differences (P＜0.05). (2)Using ROC curve, we determined the best diagnostic value of BGP of prostate cancer bone metastases (29 ng/ml) and the best diagnostic value of ALP(110 u/l). (3)The results that inosculation comparison of serum BGP and ALP and SPECT in prostate cancer bone metastases showed two methods of diagnosis alignment were general. Conclusion: Serum BGP and ALP in the diagnosis of prostate cancer with bone metastasis has a certain clinical value.

Alkaline phosphatase; Prostate cancer; Bone metastases; Single-photon emission computed tomography [First-author’s address] Department of Nuclear Medicine, The Tumor Hospital of Yunnan Province, Kunming 650118, China.

王永斌,男,(1980- ),硕士，主管检验师。云南省肿瘤医院核医学科，从事放射免疫分析研究工作。

1672-8270(2016)11-0057-04

R737.25

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.11.017

①云南省肿瘤医院核医学科 云南 昆明 650118

②深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 广东 深圳 518000

2016-05-10