中药工业4.0：从数字制药迈向智慧制药

程翼宇　瞿海斌　张伯礼

[摘要]该文对中药制药工程科技进行前瞻分析，设计了中药制药业“未来工厂”愿景，进而提出“中药工业4.0”战略构思和技术路线图，构划了相关核心技术体系，由此阐明中药工业从数字制药迈向智慧制药的技术发展路径在定义中药制药过程控制在线检测过程质量监测等概念及术语基础上，阐述了数字制药与智慧制药的技术理念及技术特征，倡议大力推进中药数字制药技术的广泛应用，通过制药过程高度信息化和多学科集群创新，创建中药智能制造技术，为中药产业提质增效及技术升级提供新动能

[关键词]中药制药工程；中药工业4.0；数字制药；智慧制药；先进制药技术

中国制造2025战略规划发布以来，中药制造业对采用先进制药技术有了强烈愿望，中药工程科技创新驱动力正在形成。为实现“制药强国”建设目标，我们应该以更高的站位和更宽的视野谋划中药制药工程科技创新发展战略，牵引中药产业技术创新升级，建立全面提高国家药品标准的支撑技术体系，占据国际天然药物制造业的科技制高点，进而使我国倡导并制定的中药工业技术标准成为全球规则。

具有现代工业形态的我国第一代中药制药技术创始于

20世纪70年代，以水煮醇沉等工艺的“机械化和半机械化”为技术特征，可称为“中药工业1.0”，20世纪90年代出现了第二代中药制药技术，以中药制药设备的“管道化自动化和半自动化”为技术特征，可谓“中药工业2.0”；21世纪初笔者率先提议运用高新技术改造中药传统制造方式，重视发展中药制药工程技术，应尽快实现中药工业数字化网络化自动化及智能化等技术突破，提高产品质量及资源利用度并降低物耗（即提质增效），引导中药制造业步上先进产业台阶这可视作提出“中药工业3.0”构想：面对“云计算”和大数据时代的到来，笔者提出创新发展以制药工艺“精密化、数字化及智能化”为主要技术特征的第三代中药制药技术，实现中药制药技术的升级换代，迎接第三次工业革命。2013年7月在天津举办的国家人社部高级研修项目“现代中药制药质量控制技术高级研修班”上，笔者分别介绍了新一代中药制药技术及中药数字制药；同年8月在中国工程院主办的第165场中国工程科技论坛上，笔者在专题报告“从数字制药到智慧制药；大数据时代的制药工程科技”中提议：大力发展数字制药技术，打造数字化中药先进制造平台，并推动中药工业从数字制药迈向智慧制药时代；在2015年4月召开的第201场中国工程科技论坛上，笔者阐述了“对制药工程科技创新与中国医药工业4.0的思考”。本文根据国际先进制药技术最新进展，对笔者以往论述进行整理和归纳，结合我国制药强国建设中现实情况，进一步思考中药制药技术创新升级策略，提出发展“中药工业4.0”的战略性构想和技术路线图。

1中药制药工程科技前瞻分析

中医药是实现“健康中国梦”的重要支撑力量，中成药是中华民族贡献给人类的拥有特定临床优势的药品，中药工业是在我国生物医药领域中具有重要战略地位的核心产业，确保中药产品安全、有效和质量可控是医药工业界肩负的重大使命。为切实提高中药产品质量，必须将制药工艺与制药工程技术创新研究延展前移到中药新药研发阶段；而对于已上市中成药品种，应当实施制药技术升级改造，这也是制定中药配方颗粒制备工艺标准及生产技术规程中必须重视的问题。如何使用化学组成差异度较大的药材原料制造质量一致性较好的中药产品是世界性难题，唯有通过中药制药工程科技创新才有可能破解。

1.1中药工业的历史遗题 受制于药品原研时代在医药知识、工艺技术、制药设备以及药品监管政策等诸多方面的历史局限，大部分中成药品种的制药技术较落后，存在粗放、缺控、零乱、低效、高耗等问题，导致相关药品标准难以提升，这是做大做强中药产品必须直面的关键性挑战。

1.2中药工业的新动能 数字化是当今世界的技术潮流，前所未有的巨量数据喷涌给人们带来大数据时代的空前机会。笔者认为，应尽快推动大数据技术在制药业的应用，当前须对药品生产全过程注入“数字技术NDA”，即实施制药车间数字化改造，收集、管理、分析及利用制药过程数据；倘若大量使用工业传感器和智能检测仪表甚至分析仪器等过程检测设备，将使制药过程数据呈指数级增长，积累形成制药工业大数据，这是极为重要的信息资产，具有不可估量的知识资源价值，从而引发颠覆性的制药技术理念和模式创新；应采用数字技术将制药工艺系统与生产管理系统相融合，由此提升制药过程管控技术水平，依据真实数据而不是经验及直觉做出控制和管理决策，这将为制药过程质量控制、制药工艺品质优化、降低生产成本及节能减排、药品质量风险管控、生产车间管理及企业经营决策等提供强有力的技术支撑，为中药工业跨越发展提供新动能。

1.3中药工业的重大挑战 中药制药车间的现实技术表现远达不到人们理想的要求，更不是理论上完善的技术设计，设计和建造优质中药产品生产线已成为中药制药工程界的紧要任务。中药制药过程的分段式工艺布局形成了“各自为政”的割裂式控制现状，积累的大量数据分散在各自的“信息孤岛”，无法有效用于制药过程控制与管理决策，导致实现中药生产全程质量控制目标的技术难度极大；另一方面，药品要求的均质性与药材以及制药工艺过程的异质性形成了中药制造的复杂性，如果不对制药过程进行全面而深刻的持续性跟踪考察与系统研究，就难以透彻地认知控制药品质量的各项要素；再者，不同种类的中药工业数据都是以彼此独立的方式收集，对众多来源的庞大数据集群进行整合及自动化分析存在难以想象的困难，考验着业界的智慧和能力，上述这些都是设计和建造数字化制药工厂所面对的艰巨挑战。

目前，中药制药工程界技术概念陈旧落后，没有围绕制药过程质量控制这一提高药品质量的关键核心技术开展系统深入的研究。在中药生产车间技术改造中，有人将制药工艺设备自动化说成是数字制药，甚至出现将近红外光谱检测等同于在线质量检测并等同于过程质量控制的怪象，严重误导中药企业，造成花大钱没有解决质量控制实际问题的不良后果。因此，如何引领我国中药工业迈向数字制药时代面临极严峻的技术挑战

1.4中药制药工程科技战略思考 面对新一轮工业革命的机遇与挑战，应当认清中药产业乃至全球医药产业大格局，着眼于未来国际制药业竞争，思考中药工业战略性定位，注重中药制药技术的后发优势，进行前瞻性技术布局，制定中药制药工程科技创新的大战略（grand strategy），即开展中药工业大设计（grand design）。布局未来需要我们显示战略勇气和智慧，也需具备全球眼光及产业战略思维。通过启动中药制药工程科技创新的引擎就能激发中药产业发展的新活力，建立撬动显著提升中药产品质量和生产效能的“新支点”。

当制药工业跨入大数据世界，依赖经验对制药过程进行操控和管理的传统方式将沦为落伍。谁拥有药物“智”造的核心技术，便拥有了改变医药产业格局的话语权，仍采用陈旧制药技术的企业将可能淘汰出局

时不待我，中药制造业应集结千帆竞发的聚合之势，加快推进中药工业数字化和信息化，谋势而动，顺势而为，乘势而上，借梯登高，迎接和把握国际制造业科技变革大趋势，借助数字化网络化智能化制药技术提高药品标准，实施中药工业技术标准国际化战略，造就一批中药企业成为附加值更高的价值链环节

中药制造业应当采用制药工业物联网及医药大数据等领先一步的前沿技术，建设智能制药的“未来工厂”，将中药产业从粗放型向智慧性升级

1.5中药制造业的“未来工厂”德国工业4.0所引发的工业革命悄然而至，其技术特征是将信息物理融合系统（GPS）广泛应用于制造业，构建智能工厂并实现智能制造，这标志着世界即将进入以智能制造为核心的智能经济时代制造中药的“未来工厂”应瞄准国际前沿技术水平，以制药工业物联网为核心，将所有结构性与非结构性数据整合进“大数据仓库，”构建功能强大的中药工业信息智能管理系统通过大数据分析从巨量数据中提炼出有价值信息，同时通过可视化技术将数据转变成明晰易懂的制药过程信息，并进一步转化为知识，应用于改善过程管控模式、提高药品质量、避免生产事故、减少质量风险、降低能耗和物耗、预测制药过程结果、增加生产效力等。

中药制造由多个单元工艺组合而成，导致其制药过程数据集合以分段式的复杂多维空间为基本特征。因此“未来工厂”应在信息技术的主导下多段融合，建立多维多段一体的全过程管控模式，重构制药过程控制与管理体系。运用数据挖掘工具发现制药过程动态规律、各类关联和最佳控制模式，构建预测模型以优化控制和管理决策，弥补操作和管理经验的不足，提高生产精益化程度，进而持续提升中药产品质量和生产效能，实现智能制药和绿色制造目标。

2中药制药工程领域若干概念、术语及定义

中药制药界许多概念、术语或技术名词在中药制药工程理论上尚无明确的定义，某些术语含义不确切，在有歧义时仍含混使用，导致不同的人使用同一个名词时，其词意差别很大，易引发技术困惑或误导，甚至影响某些先进技术方法的声誉，阻碍了先进制药技术在中药产业的应用与发展。因此，极有必要厘清这些概念、术语或技术名词的真实含义，对其涵义作准确的定义。

2.1中药制药过程管控 通常简称过程管控，包括过程控制与过程管理两大方面，制药过程控制主要包括：①提取浓缩、干燥、纯化、制剂等工艺的制药设备控制，②制药工艺品质控制，③制药过程质量控制，④中药产品质量检验，⑤质量风险控制。制药过程管理主要包括：①GMP管理，②以设备为中心的全员生产管理，③IS010012测量管理，④AQ/T9006企业安全生产管理，⑤IS014000环境保护管理等。

2.2在线检测 这是一个常被混淆的技术名词。在线检测系指在生产线上检测制药过程参数，而过程参数通常包括工艺参数、状态参数、质控参数、物料属性参数及环境参数等不同类别参数（如密度，pH，水温，乙醇浓度，蒸气压力，气温，流量等）。显然，在线检测不等同于在线检测药品质量或检测药用物料质量，更不意味着在线质量控制。

2.3质量在线检测 通常是指在生产线上检测药用物料质量。在不至于混淆的情况下，有时也将检测与药品质量相关的过程参数称之为质量在线检测。有必要指出，物料质量属性并不等同于质控参数，质控参数不一定是药用物料成分当检测的物料属性参数与药品质量无关时，则无法表征药用物料质量；即检测物料属性参数并不一定能检测出药用物料质量。因此，在使用近红外光谱等过程分析仪器检测药材或某工艺环节的药用物料质量前，必须全面深入研究哪些成分与药品质量相关，以及这些成分含量的范围。

2.4过程质量监测 一般是指不仅检测药用物料质量参数，而且在给定的范围内进行观察和判断质量状况，通常设置越限报警功能。因此，检测与监测的工业意义不同，监测质量比检测质量更为重要，难度也更大。

2.5过程质量监控 一般是指不仅检测药用物料质量参数，而且将这些质量参数调控在给定的范围内。显然，近红外光谱在线检测并不一定能在制药过程中准确检测出药用物质，也难以应用于监测过程质量；过程质量监控需要多种技术方法的融合才能实现，仅靠单一的近红外光谱检测技术无法控制中药产品质量，不少企业盲目投资建设近红外在线检测系统失败的主因就在于此。

2.6过程质量控制 一般是指在中药生产全程中通过调节各种关键的过程参数来控制药品质量，使制药工艺流程制造出来的中药产品符合特定的质量要求。

由上述定义可知，在线检测方法包括工业传感器、过程检测仪表及过程分析仪器等；不能将在线检测视作为在线质量检测，也不能将在线质量检测等同于过程质量监测，更不能视作为过程质量控制；过程质量监测不等同于过程质量监控，也不能视作为过程质量控制。

3中药数字制药技术概述

中药数字制药是采用统一的数字化技术，不仅对制药工艺参数、质控参数、状态参数、物料属性参数、环境参数等过程参数进行数字化检测、控制及储存，而且对药材原料及制药过程中药用物料进行数字化检测，监测各类过程参数与药用物质在制药过程中的变化轨迹，综合判断过程状态并控制工艺进程，从而控制中药产品质量；同时，对CMP，计量器材，安全生产，生产车间，环保，仓储及物流等实施数字化管理按照制造业国际上目前通行的观点，可称之为“中药工业3.0”。

中药数字制药的主要技术特征是：原料药材数字化、药用物质数字化、制药过程各类参数的数字化（包括工艺参数、状态参数及质控参数等）、单元工艺模型化及定量化、生产车间各类管理体系数字化、全过程测管控信息一体化、各类信息集成管理和综合应用。

中药数字制药技术包括：①提取、浓缩、干燥、纯化、制剂等工艺的制药设备自动控制技术；②制药工艺模型化及定量化/制药工艺品质优化技术；③复制药过程各类参数在线检测技术；④制药过程质量数字化控制技术；⑤制药过程分析建模/PAT技术；⑥制药过程测管控信息一体化技术；⑦质量风险数字化管理及控制技术；⑧药效物质数字化辨析技术；⑨数字GMP系统；⑩精益生产MIS系统；⑾药品质量检验LTMS系统；⑿数字化仓储系统等。经过十余年的努力，本团队已建立中成药二次开发核心技术体系（包括中药数字制药技术），促进了中药产业的数据制药时代到来。

笔者认为：在中药数字制药技术体系建设中，单元工艺建模是前提，数字化设备是基础，全过程测管控信息融合是关键，管控质量风险是底线，药用物质全程监测是核心，数据集成管理及应用是根本，数字CMP管理是保障。中药制药工程界应当在中药制药工艺模型化和定量化方面聚焦发力，根据单元工艺流程将制药过程质量控制序贯化、精准化和规范化并具备预测性，将精益生产理念渗透到中药制造过程的每一个工艺环节，打造“数字化透明”的中药制造平台，实现制药过程数字追溯，为持续性提升中药产品质量奠定技术基础。

4中药智能制造技术概述

21世纪的工业信息科学将像20世纪的硅信息科学一样具有变革性意义，将产生全新的产业技术并使药物制造方式发生根本性改变伴随着数字制药技术广泛应用而产生的以各种形式存储的海量数据可创造丰硕的知识财富和经济价值，这就需要制药工业的大数据分析师“点石成金”。超大规模的信息交互与多维融合必将引发制药过程控制模式和生产管理方式的深刻变革，在制药过程高度信息化前提下实现知识发现管理和应用，牵引“数字化透明”中药制造平台向智能化发展，从而升华形成中药智能制造技术，即中药工业4.0。

中药智慧制药的主要技术特征是，使用大量的工业传感器过程检测仪表以及过程分析仪器等组成一张庞大而灵敏的可反映制药过程全貌的感知网，并将信息技术与制药技术深度融合，进而实现人与人、人与机器机器与机器生产管理与过程控制等之间互通互联，通过制药设备、生产管理、质量检测等与过程控制系统网络化联接，形成集聚了原料/制药生产/药品流通/临床使用等中药产品全生命周期信息的智能网络，使制药过程的每一个工艺细节均被注入“智慧基因”通过赋予中药制造平台学习和思考能力，用充满智慧的数据整合、分析与挖掘，从多种来源的中药工业数据中寻找关联，发现制药过程规律，洞察引起药品质量波动的因素，不仅实现制药工艺精湛控制，而且达到管理精益化要求，实现优质保量低耗绿色高效能制药。

中药智能制造技术主要包括：①制药信息处理、信息解释、信息利用、知识发现与管理等关键技术；②测管控信息融合智能管理技术；③中药产品质量智能预测技术；④质量风险智能预警及预控技术；⑤制药过程智能预测控制技术；⑥制药过程轨迹智能追踪分析技术；⑦水、汽、电系统智能优化管理技术；⑧精益生产智能管理技术等。

5中药工业4.0技术路径

制药工业数据储备、数据分析、数据建模、数据挖掘及可视化能力将成为医药产业未来最重要的核心竞争力。工业信息感知技术的发展，使获取制药过程全貌的数据描述成为可能，通过分析各类数据集群间关联关系，不仅能认知制药工艺各环节输入/输出的药用物料变化规律，而且可以揭示在生产全过程中物质、能量、信息等变换规律，发掘出中药工业数据的内在价值，创新定义数据制药技术，开辟获取中药工艺知识的新路径，重新建构中药工业技术格局，这是建设中药工业4.0的战略价值所在。

目前，我国有些地方已出现智能制造园区及智能工厂建设热潮，许多地方政府在规划未来5年建设上千个智能工厂或车间，但至今未见制药企业参与，以工业互联网为代表的信息技术如何进入制药工业领域仍面临巨大困难。一方面工业互联网和大数据在制药业并无技术应用基础，缺乏制药信息工程技术人才，容易出现只做“表面文章”而没有促进企业提质增效现象；另一方面，很多制药企业生存艰难，无暇顾及新概念技术，缺乏应用新技术的积极性或足够资金。我国中药制造业仍处于工业2.0进程中，传统制药工艺与现代制药技术共生，落后与先进并存。

根据中药工业的上述现实情况，笔者认为在实现中药工业4.0战略目标的征程中应实行分步走策略，倡议在现阶段首先大力推进中药数字制药技术的广泛应用，促进中药工业化与信息化融合，以应用目标牵引，构建“信息主导、系统集成”的中药数字制造技术平台，为实施中药工业4.0技术升级工程建设夯实数字化基础，创造必要的技术条件。人才是第一资源，组建科技创新团队是我国中药工业跨越发展的关键，应当构建成长性环境以及多样性、包容性学术生态，使中药制药工程科技创新力量成为中药产业可持续发展的发动机和推动力。

在新兴信息技术进入中药工业领域时，工业互联网只是一种技术工具，主导我国中药产业创新升级的应是精湛的制药工艺和过程质量控制技术。唯有通过制药相关技术的融合创新，提升中药产业的整体质量及效益，以工业物联网为核心的智慧制药技术才能在中药工业“落地”。因此，在中药制造向中药智造转向发展中，不仅需要基于物联网思维的现代工业精神，而且需要追求精益生产目标的“工匠精神”，更需要注重工业转化，防止出现一哄而上、不重视实效的局面。

设计中药工业4.0技术体系应当面向临床应、用面向中药大品种培育、面向国际谋划全局，通过中药制药工程科技集群创新和协同融合策略，破解中药制药过程管控难题。从解决中成药品种个性化难题出发，瞄准中药工业共性关键技术的突破，在构建先进适用制药技术体系上创新发力，打造中药制药升级版，从制药工业标准的被动接受者转变为掌控国际制药工业标准主导权。

我们必须同舟共济、齐谋创新，开源而达均衡，通过中药高端制药技术的突破，描绘中国制药新的技术版图，建立既符合中药特点又顺应世界新科技革命潮流的中药工业技术体系，使中药这一古老的传统产业重焕青春，为全面实现“健康中国”宏伟目标做出历史性贡献。