胰岛素样生长因子-1在早产儿高胆红素血症中的临床意义

尹路，杨琍琦

(安徽医科大学第二附属医院儿科，安徽 合肥 230601)



胰岛素样生长因子-1在早产儿高胆红素血症中的临床意义

尹路，杨琍琦

(安徽医科大学第二附属医院儿科，安徽 合肥 230601)

目的 研究血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在预测早产儿高胆红素血症和评价光疗效果中的临床意义。方法 选择36例早产儿为研究对象。记录出生第1天IGF-1水平、血清总胆红素峰值及光疗持续时间。同时观察每个早产儿对光疗初始治疗的反应性。若早产儿行脑核磁共振检查，分析并记录检查结果。结果 出生第1天血清IGF-1的水平与血清胆红素峰值无明显相关性，但与光疗持续时间呈明显负相关(r=-0.7003，P<0.05)。光疗初始反应敏感患儿的IGF-1明显高于对光疗初始反应不敏感的患儿(39.6±17.7 μg·L-1vs21.1±13.2 μg·L-1,P<0.05)。3例早产儿发现苍白球T1W1异常信号改变，其血清IGF-1值明显低于苍白球正常信号组早产儿(10.8±0.4 μg·L-1vs13.4±2.2 μg·L-1,P<0.05)。结论 早产儿IGF-1的水平并不能预测早产儿血清总胆红素峰值，但IGF-1水平越高，需要光疗持续时间越短，光疗初始治疗越敏感，提示IGF-1水平与机体胆红素处理能力的恢复相关。IGF-1水平低下的早产儿越易出现急性胆红素脑病。

高胆红素血症；胰岛素样生长因子-1；早产儿

全球60%～80%的新生儿发生不同程度的高胆红素血症[1]。我国大约80%的早产儿出现高胆红素血症[2]。当血清总胆红素大于342 μmol·L-1和(或)上升速度大于8.5 μmol·L-1时就有可能使部分足月新生儿发生胆红素脑病，严重威胁新生儿生命[3]。与足月儿相比，早产儿由于各个系统发育的不成熟性，不仅为高胆红素血症的高发人群，且更易出现胆红素脑病。低出生体质量儿甚至在171～239 μmol·L-1(10～14 mg·dL-1)即可发生。因此早期筛选出易发生高胆红素血症及胆红素脑病的高危患儿，早期预防干预是早产儿管理中较为重要的内容[4]。然而目前没有一种早期筛选高危早产儿的可靠指标。胰岛素样生长因子-1(IGF-I)是属于胰岛素家族中一种类似于胰岛素的因子，已有研究[5]显示其与早产儿高胆红素血症可能具有某种相关性，因此为进一步探讨血清IGF-1在预测早产儿高胆红素血症和评价光疗效果中的临床意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择安徽医科大学第二附属医院2014年11月至2015年11月收住新生儿重症医学科的36例早产儿进行研究，36例患儿中，男女各18例。体质量为(2 108.1±489.5) g,血清IGF-1值为(27.8±17.2) μg·L-1，总胆红素峰值为(200.6±37.2) μmol·L-1,光疗持续天数为(4.0±1.4) d。纳入标准:出生Apgar评分≥8分，要求胎龄在28～37周前，日龄1 d。排除标准：先天性肝胆畸形、新生儿溶血病、新生儿肝炎、遗传代谢性疾病、妊娠并发症、窒息及创伤史、感染性疾病。本研究经安徽医科大学第二附属医院医学伦理委员会批准，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 检测指标 检测早产儿出生1 d血清IGF-1水平，记录体质量，监测并记录病程中血清总胆红素峰值，光疗持续时间，必要时行脑MRI检查并记录结果。

1.2.2 分组 依据光疗初始治疗后胆红素是否下降分为敏感组和不敏感组，比较两组间的IGF-1水平差异；依据脑核磁共振检查结果分为苍白球信号异常组和正常组，比较两组间IGF-1的水平差异。

1.2.3 标本的采集及保存 于出生1 d清晨空腹抽取股静脉血2 mL，其中1 mL常温下2 000 r·min-1离心10 min后取上清液300 μL于-80 ℃冰箱待测。另外1 mL行血清总胆红素、间接胆红素、白蛋白、球蛋白检查。此后于第2天、第3天复查血总胆红素，后隔日复查1次，记录血清总胆红素峰值。

1.2.4 标本血生化测定 血清总胆红素、间接胆红素、白蛋白、球蛋白采用美国Beckman DXC800全自动生化分析仪测定。

1.2.5 血清IGF-1的检测 采用酶联免疫分析(ELISA)法。试剂盒提供商为美国R&D公司，型号为DG100。酶标仪为上海科华实验系统有限公司生产的KHB ST-360。

1.3 高胆红素血症诊断标准 根据早产儿胆红素小时增长曲线，总胆红素大于同胎龄、同日龄标准曲线九十百分位。

1.4 光疗 高胆红素血症患儿必要时予以光疗。

1.4.1 光疗指征 出生胎龄35周以上的晚期早产儿参照2004年美国儿科学会推荐的光疗参考标准[6]。因35周以前早产儿光疗标准有所放宽，因此本研究将出生胎龄35周以前早产儿光疗标准依据新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识[7]制定。

1.4.2 光疗方法 选用波长425～475 nm的蓝光进行照射，光照强度以光照对象表面所受到的辐照度计算，标准光照强度为8～10 W·cm-2·nm-1。

1.4.3 停用标准 当血清总胆红素降至低于光疗阈值胆红素50 μmol·L-1(3 mg·dL-1)以下时，停止光疗。

1.4.4 判断光疗初始反应 若早产儿予以光疗，记录下每名早产儿开始光疗时间，光疗方式以及停止光疗时间。第一次光疗后查血清总胆红素，若胆红素降低，定义为光疗初始反应敏感。反之则为对光疗初始反应不敏感。

1.5 核磁共振检查 若怀疑患儿有急性胆红素脑病表现，情况允许行脑核磁共振检查。检查设备为SIEMENS Avanto 1.5 TMR仪器。扫描参数：GRE序列T1W1的横断位和矢状位，TR:150～180 ms，TE:4.5 ms，扫描层数15层，层厚:4～5 mm。扫描前5～10 mg·kg-1苯巴比妥肌注镇静。MRI苍白球信号在T1W1上呈对称性高信号为异常信号。所有MRI结果由2名放射科医生共同分析给出。

1.6 喂养 鼻饲或经口喂养母乳或早产儿配方奶，必要时予肠外营养补充。注意维护早产儿水、电解质、酸碱平衡，保持内环境稳定。

2 结果

2.1 IGF-1与血清总胆红素峰值、光疗持续天数的相关性 早产儿出生第1天血清IGF-1的水平与血清胆红素峰值无明显相关性。然而早产儿第1天IGF-1值与光疗持续时间呈明显负相关，见图1。

图1 血清IGF-1与光疗时间的相关性

2.2 光疗初始反应不同的早产儿IGF-1比较 光疗反应敏感13例，不敏感23例。光疗反应敏感患儿出生1 d IGF-1明显高于对光疗初始反应不敏感的患儿(P<0.05)，具体见表1。

表1 不同患儿光疗初始反应的IGF-1比较

注：两组比较t=3.573,P<0.05。

2.3 磁共振苍白球异常信号组与正常信号组IGF-1和血清总胆红素峰值的比较 9例早产儿因发生吃奶量减少反应欠佳而行脑核磁共振检查，3例发现苍白球T1W1异常信号改变，明确诊断急性胆红素脑病。此3例早产儿出生1 d血清IGF-1值明显低于苍白球正常信号组的早产儿(P<0.05)；而总胆红素峰值血清水平与苍白球正常信号组的早产儿差异无统计学意义(P>0.05)，具体见表2。

表2 苍白球T1W1异常信号与正常信号早产儿生后

注：a表示为校正t检验。

3 讨论

本研究发现，早产儿出生第1天血清IGF-1值与总胆红素峰值没有相关性，但与早产儿所需光疗的持续时间呈负相关。IGF-1的水平越高，所需光疗时间越短，光疗的初始反应越好。即使在相同胆红素峰值的早产儿中，IGF-1水平低下的早产儿可能越易出现苍白球的异常改变。

3.1 IGF-1不能预测血清胆红素峰值 本研究提示早产儿出生第1天的血清IGF-1水平和血胆红素峰值并没有相关性。但有文献报告[5]通过检测64例高胆早产儿和 20 例非高胆早产儿血清 IGF-1及血清总胆红素水平，显示高胆红素血症早产儿IGF-1水平明显降低。这提示在早产儿中IGF-1水平越低可能伴有越高的胆红素水平。与本研究结果不同的原因为两者的研究方法不同，本研究重点观察了早期IGF-1(出生后第1天)与胆红素峰值的相关性，而后者持续动态观察早产儿出生后IGF-1的变化及其与总胆红素同步变化的关系。另外，本研究中的胆红素峰值为干预下的胆红素峰值。而胆红素峰值的影响因素众多，其中一个重要的因素是光疗。可能因为光疗较早期IGF-1的水平对胆红素峰值的影响更为显著，所以本研究并没有发现早产儿出生第1天血清IGF-1水平和血清胆红素峰值有明显相关性。而实际上两者的相关性，可在今后的研究中排除光疗等治疗因素影响后作进一步研究。

3.2 高IGF-1水平更利于胆红素清除力恢复 本研究发现对光疗反应敏感的早产儿其出生1 d的血清IGF-1值明显高于对光疗反应不敏感的早产儿。且早产儿出生第1天血清IGF-1与早产儿需要光疗的时间呈明显负相关。这提示早产儿出生第1天的IGF-1与其对胆红素清除能力的恢复密切相关。胆红素主要由肝脏代谢，肠道排出。早产儿肝脏代谢系统发育不完善及经口摄入量减少直接影响了胆红素的代谢和排出。另外，早产儿肠道运动减弱、通透性增加和代谢紊乱会直接导致胆红素排泄减少[8]。而胆红素清除能力的恢复主要依靠的是肝脏功能和肠道功能的恢复。IGF-1主要由肝脏各种间质细胞分泌，大约75%的外周血循环中的IGF-1是由肝脏产生的。因此，IGF-1血清水平间接反映了肝脏细胞的功能状态。另有研究证实早产儿血清IGF-1水平与喂养困难相关，其水平降低发生喂养困难的风险增大[9]。而另一项动物实验已证明口服IGF-1后对小肠运动功能有积极作用[10]。肠道的通透性和胆红素吸收密切相关，IGF-1也有助于肠道通透性的降低。最近一项研究中60名早产儿随机分成两组，分别给予婴儿配方奶粉的喂养，一组中配方奶粉中含有和人初乳中相同浓度的IGF-1，约为10 μg/100 mL，另一组中不含有IGF-1，结果用双糖实验评估的肠道通透性在给予IGF-1的早产儿中明显减低[11]。因此，出生后IGF-1水平可能是肝脏和肠道功能状态的一种反映，IGF-1的水平越高，提示肝脏和肠道功能更易恢复，对胆红素清除代谢能力更强，且肠道重吸收胆红素更少。

3.3 低水平IGF-1易致急性胆红素脑病 本研究中的早产儿有3例经核磁共振检查在双侧苍白球T1W1出现对称的高信号影，明确诊断急性胆红素脑病。这3例早产儿出生1 d血清IGF-1水平明显低于另外6例苍白球正常信号早产儿。同时此3例早产儿血清中的总胆红素峰值水平与另外6例苍白球正常信号早产儿差异无统计学意义。研究报告[7]对于早产儿而言，即使在较低胆红素水平也有可能发生，甚至低出生体质量儿在171～239 μmol·L-1即发生急性胆红素脑病。因此，对于早产儿而言，胆红素绝对值的升高是发生急性胆红素脑病的高危因素，但胆红素峰值升高不明显未必就不发生急性胆红素脑病。本研究结果提示早期血清IGF-1在预测高危早产儿方面可能有积极价值。相关基础研究有以下两方面。首先，IGF-1在中枢神经系统，尤其是脑组织的形成、分化、发育和成熟方面发挥重要作用。IGF-1/胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)系统在胚胎和大脑的发育成熟过程中通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3k/AKT)途径调节神经干细胞和神经祖细胞的分化。IGF-1在生理过程中和损伤后均可以促进星形胶质细胞的增殖和分化[12]。IGF-1同时促进了海马区域神经细胞的生长[13]。其次，IGF-1在神经系统保护，抑制脑细胞凋亡方面发挥重要作用。有证据表明IGF-1在体内和体外通过抑制细胞凋亡而维护了细胞的存活[14]。在神经前体细胞IGF-1的这种保护作用被广泛观察到。这些细胞包括皮质细胞、运动神经元细胞、浦肯野纤维细胞和视神经前体细胞。无论在基础条件下还是在缺血后，IGF-1或者IGF-1受体缺乏均可导致大脑齿状回神经细胞的存活率下降[15]。因此血清IGF-1的水平不仅反映了脑组织的成熟程度，同时也反映了脑组织细胞对损伤因素的防御和修复能力，而脑组织越不成熟，抗损伤能力越弱，越易发生急性胆红素脑病。

综上所述，受其他因素影响，本研究中IGF-1并不能预测早产儿血清总胆红素峰值。但本研究发现IGF-1水平越高，所需光疗持续时间越短，光疗初始治疗越敏感，提示IGF-1水平与机体胆红素处理能力的恢复相关。在相同血清胆红素峰值的早产儿中，IGF-1水平越低的早产儿越易发生急性胆红素脑病。

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Thlinical significance of IGF-1 in the hyperbilirubinemia of premature neonates

YIN Lu,YANG Liqi

(DepartmentofPediatrics,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei，Anhui230601,China)

Objective To investigate the clinical significance of IGF-1 on prediction and evaluation of phototherapy treatment in the hyperbilirubinemia of premature neonates.Methods The premature neonates in the NICU were enrolled randomly.Serum IGF-1 level was tested and recorded on the first day after birth.The peak values of TSB and the duration of phototherapy were also recorded.The responses to the initial phototherapy of the premature neonates were observed respectively.The results of brain MRI were analyzed if the MRI examination was executed in the premature neonates.Results A total of 36 cases were collected.No significant correlation was found between the IGF-1 levels and the peak values of TSB.However,the serum IGF-1 level was negatively correlated with the duration of phototherapy obviously (r=- 0.7003,P<0.05).Serum IGF-1 level in the sensitive group to the initial phototherapy was significantly higher than that in the insensitive group (39.6±17.7 μg·L-1vs21.1±13.2 μg·L-1,P<0.05).Abnormal T1W1 sign in the globus pallidus was found in 3 cases,whose serum IGF-1 level was significantly lower than the group with normal sign (10.8±0.4 μg·L-1vs13.4±2.2 μg·L-1,P<0.05).Conclusions IGF-1 did not predict the serum peak value of the TSB in premature neonates but reflected the recuperative ability of the body to process bilirubin.The premature neonates with low serum IGF-1 levels were more prone to develop acute bilirubin encephalopathy.

Hyperbilirubinemia;IGF-1;Premature neonates

安徽医科大学校临床科学研究项目(2015xkj104)

杨琍琦，女，主任医师，硕士生导师，研究方向：儿科内分泌，E-mail:2455974830@qq.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.028

2016-06-10，

2016-07-20)