系统性硬化症合并肺间质病变患者甲襞微循环特征分析*

刘艺 王英 刘毅 马玲 唐鸿鹄 林辉

(四川大学华西医院风湿免疫科， 四川 成都 610041)



·论著·

系统性硬化症合并肺间质病变患者甲襞微循环特征分析*

刘艺 王英 刘毅 马玲 唐鸿鹄 林辉

(四川大学华西医院风湿免疫科， 四川 成都 610041)

目的 分析系统性硬化症(SSc)患者合并肺间质病变(ILD)甲襞微循环改变的特征，了解其在诊断SSc合并ILD中的作用及临床意义。方法 回顾性分析四川大学华西医院风湿免疫科SSc患者55例，按照是否合并ILD分为SSc合并ILD组(SSc-ILD，n=38)以及SSc未合并ILD组(n=17)，记录其一般资料，病程，临床表现，实验室检查指标包括血常规、血沉、生化、免疫、C反应蛋白、血气分析，肺部HRCT表现，肺功能检查，以及甲襞微循环的典型图片及结果等。结果 SSc-ILD组与SSc未合并ILD组在患者的性别、年龄、吸烟史、SSc确诊时间、雷诺现象发生率及持续时间等指标上组间差异均无统计学意义(P>0.05)，两组在中高滴度抗核抗体(ANA≥1∶320)、肺功能检查肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积与用力肺活量之比(FEV1/FVC)、以及一氧化碳弥散量(DLCO)这五项指标，组间差异有统计学意义(P<0.05)。在甲襞微循环表现上，SSc-ILD组与SSc未合并ILD组相比，SSc-ILD组管袢清晰度较差，管袢模糊比例明显高于未合并ILD组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；SSc-ILD组管袢畸形、管袢短小、管袢纤细、袢周渗出、袢周出血比例均明显高于未合并ILD组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 甲襞微循环在SSc合并ILD患者较SSc未合并ILD患者有明显改变，SSc合并ILD患者不仅从管袢清晰度，乃至管袢形态上均较未合并ILD患者改变明显，提示甲襞微循环可以作为诊断SSc患者肺间质病变的一项辅助指标。

系统性硬化症； 肺间质改变； 甲襞微循环

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种以不同程度的血管功能障碍、皮肤及内脏组织纤维化、循环中自身抗体产生为特征的自身免疫性疾病。而肺间质病变(interstitial lung disease,ILD)是影响系统性硬化症患者死亡率的一个重要因素[1]，患者常常表现为乏力、干咳、以及进行性的呼吸困难，最终出现肺间质纤维化及呼吸衰竭。目前认为上皮-间充质细胞之间的相互作用发生异常，成纤维细胞的表型改变以及异常增生，及细胞外基质和胶原的过度沉积等因素参与了结缔组织病患者间质性肺病的发生[2-3]。研究提示系统性硬化症合并肺间质病变的病理表现以寻常型间质性肺炎和非特异性间质性肺炎为主[4]。在2009年欧洲硬皮病实验研究组提出的极早期SSc的诊断标准[5]以及2013年美国风湿病协会(ACR)及欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合发布的系统性硬化症的分类标准中[6]提到系统性硬化症患者甲襞微循环的异常表现。本研究通过分析系统性硬化症合并肺间质病变患者的甲襞微循环改变，探讨是否可以用甲襞微循环的改变来判断患者肺间质病变的情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入2014年8月～2015年12月在四川大学华西医院风湿免疫科确诊的系统性硬化症患者55例。其中女性43例，男性12例；根据患者临床表现及肺部HRCT结果分为：系统性硬化症合并肺间质病变组(SSc-ILD)38例及系统性硬化症不合并肺间质病变组(SSc未合并ILD)17例。

1.1.1 系统性硬化症及肺间质病变的诊断标准 符合1980年ACR的系统性硬化症分类诊断标准或2013年ACR/EULAR系统性硬化症新分类标准；肺间质病变的诊断主要依靠患者的临床表现及肺部薄层高分辨CT(HRCT)检查结果。

1.1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①系统性硬化症诊断明确。②患者病历资料记录完整，并且有完整的相关检查资料。③甲襞微循环检查时间与肺部HRCT检查时间相间隔不超过3个月。排除标准：①合并肺部或其他部位感染。②确诊时合并恶性肿瘤。③有使用可导致ILD的药物使用史，如马法兰、胺碘酮等。④有高血压、糖尿病史。⑤有指端瘢痕小凹或指端坏疽。⑥合并肺动脉高压。⑦合并尘肺。

1.2 观察指标 收集所有纳入的SSc患者从入院到出院的所有资料，记录其一般资料，病程，临床表现，实验室检查指标包括血常规、血沉、生化、免疫、C反应蛋白、血气分析，肺部HRCT表现，肺功能检查，甲襞微循环的结果等。

1.3 甲襞微循环检查 所有患者均进行了甲襞微循环检查，并由两名经甲襞微循环检测方法培训后的医生共同进行评估。检查方法：患者在室温20℃～25℃下，安静休息15～20 min，坐位，取非利手无名指，采用江苏某厂生产的TR8000D型彩色微循环检测仪进行观测。检查时，先在甲襞皮肤上滴1～2滴香柏油，以玻棒涂抹均匀，观察远心端第一排毛细血管，存取典型图片，记录内容包括：管袢清晰度、管袢数、管袢形态(管袢直径、发卡结构、管袢交叉、管袢畸形、管袢短小、管袢纤细、袢顶直径)、流速、红细胞聚集、出血、白色微血栓形成等观察指标。对于有使用扩血管药物史的患者，要求患者在检查前至少停药24小时；另外，由于烟酒可能对检查的影响，患者在检查前24小时内不得饮酒及吸烟。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较 两组在发病年龄、性别、吸烟史、确诊SSc的时间、雷诺现象发生率及雷诺现象时间等临床指标上差异均无统计学意义(均P>0.05)；但SSc-ILD组活动耐力较未合并ILD组明显下降，组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 SSc-ILD组和SSc未合并ILD组临床特征比较

2.2 两组患者免疫学及肺功能比较 两组在低滴度的抗核抗体(阴性或≤1∶100)及抗SCL-70抗体滴度、肺总量(TCL)、残气容积(RV)、及残气容积与肺总量之比(RV/TLC)等免疫学及肺功能指标比较差异无统计学意义(均P>0.05)。两组在中高滴度抗核抗体(≥1∶320)组间差异有统计学意义；肺功能检查中SSc合并ILD组较未合并ILD组在肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积与用力肺活量之比(FEV1/FVC)、一氧化碳弥散量(DLCO)这四项指标中，SSc合并ILD组较未合并ILD组FVC、DLCO测值明显下降，组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。这一结果表明SSc合并ILD组患者的肺通气功能以及弥散功能均较未合并ILD组患者有下降。

2.3 两组患者甲襞微循环特征比较 SSc-ILD组管袢清晰度较差，管袢模糊比例明显高于未合并ILD组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；SSc-ILD组管袢畸形、管袢短小、管袢纤细、袢周渗出以及袢周出血比例均明显高于未合并ILD组，两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；其余的微循环特征，两组之间差异无统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 SSc-ILD组和SSc未合并ILD组免疫及肺功能情况比较

Tab2 Immunological markers and lung fuction test of SSc-ILD and SSc without of ILD

SSc-ILD组(n=38)SSc未合并ILD组(n=17)P抗核抗体阴性/1∶1007/12/40.183抗核抗体≥1∶32030110.002抗SCL-70抗体1640.085VC≤80%1810.019RV≤80%1020.195TLC<80%720.247RV/TLC>40%510.645FVC≤80%2320.039FEV1/FVC<80%2130.028DLCO≤80%2990.020

表3 SSc-ILD组和SSc未合并ILD组微循环特征比较

Tab3 Nailfold capillaroscopy features of SSc-ILD and SSc without ILD

SSc-ILD组(n=38)SSc未合并ILD组(n=17)P管袢清晰度 清晰230.335 不清760.473 模糊2980.031管袢数4.43(0～8)4.58(3～7)0.152管袢直径 均匀450.116 不均匀34120.091管袢形态 管袢交叉25100.420 管袢畸形3270.002 管袢短小2660.023 管袢纤细2980.035 袢顶膨大2060.185 管袢淤血27100.278袢周状态 袢周渗出2750.005 袢周出血2770.036白色微血2170.250

3 讨论

肺间质病变在系统性硬化症的发生率从70%～100%不等[7]，是导致系统性硬化症患者预后不良的重要因素。在本研究纳入的患者中，肺间质病变的发生率为69.1%(38/55)，与报道基本一致。

肺的高分辨CT是目前诊断ILD的首选检查[8]。通过肺HRCT检查，可以早期发现患者的肺部受累情况，评估患者肺间质病变的发生、严重程度以及间质病变的活动性[9]。Wells等[10]通过肺活检证实，在肺部HRCT上，肺野表现为磨玻璃样改变时多反映了肺间质的急性炎症反应，在这一阶段，若不及时给予积极治疗，患者往往会发展为不可逆的肺间质病变。但是HRCT对检测设备要求高，反复检查患者辐射量较大，且费用昂贵，不能满足在临床需要复查评估病情变化的要求。

肺功能检查是另一种临床常用的评估患者肺部功能的工具。在SSc患者合并ILD时，往往表现为反映动态肺容积的FVC及反映弥散功能的参数DLCO的下降，提示存在弥散功能障碍及限制性通气功能障碍[11]。在本研究中，反映患者弥散功能的一氧化碳弥散量DLCO降低明显(76.3%)，其次是反映动态肺容积的用力肺活量FVC(60.5%)、肺活量VC(47.4%)、残气容积RV(26.3%)、肺总量TLC(18.4%)，与既往报道基本一致。但在临床实际工作中，肺功能检查存在特异度较差，需要患者有良好的身体状态，能够完成肺功能检查，同时患者的配合也会对检查结果造成影响。国外有学者提出甲襞微循环检查发现管袢数量的减少较FVC及DLCO更早地提示患者肺部损害的发生[11]。Suliman等[12]近期发表的一项前瞻性研究结果提示，仅依赖肺功能检查与系统性硬化症相关的肺间质病变检测结果的假阴性率偏高。手指甲襞是覆盖在指甲根部的皮肤皱折，其表皮为复层鳞状上皮，上皮下为结缔组织突起形成的真皮乳头，每个乳头内一般有一支毛细血管，走向表皮，接近表皮时与表皮平等，在显微镜下很容易被观察到。因此，甲襞是观察微循环的良好部位，也是临床微循环检查最常用的部位。甲襞微循环检查，也称甲襞毛细管显微镜检查，其历史可以追溯到1663年，Johan第一次运用显微镜观察到了在指甲周围的小毛细血管[13]，而20世纪初Brown等[14]报道了运用显微镜观察到的系统性硬化症患者雷诺现象发生时甲襞微循环的异常改变；1973年，Maricq等[15]报道了在广角显微镜下观察到的风湿免疫性病患者甲襞毛细血管的异常改变；2001年LeRoy等[16]发表的研究中显示甲襞微循环的异常在区分原发性雷诺现象和系统性硬化症引起的继发性雷诺现象中有着不可替代的重要意义。而其他研究者通过一种宽视野的观察技术，描述了系统性硬化症患者与健康对照和其他结缔组织病患者甲襞微循环的特征性改变[17-19]。

甲襞微循环检测中，管袢数量的改变具有重要的临床意义。一项对有雷诺现象的患者的长期随访研究发现，管袢数量的减少是预测患者系统性硬化症的独立因素[20]。本研究中无论SSc-ILD组或SSc未合并ILD组，患者管袢数量均明显减少，但两组间比较没有明显的统计学差异，说明管袢数量的变化与肺间质病变的发生没有确切的关系。SSc-ILD组的管袢形态中管袢畸形、管袢短小、管袢纤细的发生明显高于SSc未合并ILD组提示，在SSc合并ILD患者，其甲襞微循环的形态异常程度，可能较未合并ILD患者更为明显。而造成这种甲襞微循环表现差异的原因考虑可能与肺间质病变使得肺泡弥散功能下降，血液含氧量降低有关。Bredemeier等[21]报道的研究结果也表明，甲襞微循环检查的严重程度能有效反映出系统性硬化症患者的急性肺间质病变在短期内的变化，主要是与甲襞微循环血管数量的减少甚至无血管区有关。

4 结论

本文研究结果显示，甲襞微循环的改变，尤其是管袢形态的改变与系统性硬化症合并肺间质病变密切相关，提示甲襞微循环可作为临床对合并肺间质病变的系统性硬化症患者的诊断与疗效观察。

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Characteristic analysis of nailfold microcirculation in SSc with ILD patients

LIU Yi, WANG Ying, LIU Yi, et al

(DepartmentofRheumatologyandImmunology,WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

Objective To investigate the role of nailfold microcirculation in systemic sclerosis(SSc) with Interstitial Lung Disease(ILD). Methods We collected the clinical manifestations，laboratory data image finding，high-resolution computed tomography of lung，pulmonary function data，nailfold microcirculation manifestations of 55 patients with SSc treated from August 2014 to December 2015 in the in-patient department. The data were retrospectively analyzed. Results 38 patients were SSc with ILD(SSc-ILD). 17 patients were SSc without ILD. Patients with SSc-ILD had highe incidences of moderate-high degree of antinuclear antibodies，VC，FVC，FEV1/FVC，DLCO. To compare the nailfold microcirculation manifestations of SSc-ILD and SSc without ILD，the ratio of lower definition and indistinct of capillary were higher in SSc-ILD. The ratio of capillary morphological changes and capillary bleeding were high SSc-ILD.Conclusion The characteristics of nailfold microcirculation manifestations in SSc with ILD patients can be helpful for the diagnosis.

Systemic sclerosis; Interstitial lung disease; Nailfold microcirculations

国家自然科学基金(81102274)；四川省卫生厅科研课题(130086)；四川省科技厅国际合作项目(2014HH0027)；成都市科技攻关项目(10GGYB644SF-023)

刘毅，教授，本刊常务编委，E-mail：yi2006liu@163.com

R 593.25

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.009

2016-07-01； 编辑： 黎仕娟)