疏风止嗽方治疗咳嗽变异性哮喘临床研究

卢世秀，李步满，尹李虎，向平超，张二明，王雪京，屈毓敏，郑玉琴，刘培红，庞磊

1.北京大学首钢医院，北京 100144；2.中日友好医院，北京 100029；3.北京市宣武中医医院，北京 100050；4.北京市石景山医院，北京 100043

疏风止嗽方治疗咳嗽变异性哮喘临床研究

卢世秀1，李步满1，尹李虎1，向平超1，张二明1，王雪京2，屈毓敏3，郑玉琴4，刘培红1，庞磊1

1.北京大学首钢医院，北京 100144；2.中日友好医院，北京 100029；3.北京市宣武中医医院，北京 100050；4.北京市石景山医院，北京 100043

目的评价疏风止嗽方治疗咳嗽变异性哮喘（CVA）的临床疗效。方法将120例CVA患者随机分为中药组、西药组、中西组各40例。中药组口服疏风止嗽方，西药组吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂（舒利迭），中西组予疏风止嗽方＋舒利迭，疗程均为28 d。观察3组治疗前后中医证候积分、咳嗽自测量表评分、嗜酸性粒细胞（EOS）计数、IgE计数、肺功能指标。结果中药组、西药组、中西组愈显率分别为45.00%、20.00%、85.00%，总有效率分别为97.50%、77.50%、95.00%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。3组治疗后中医证候积分均明显改善，中药组和中西组优于西药组（P＜0.05）。3组治疗后咳嗽自测量表评分均明显改善（P＜0.01），中西组改善更显著（P＜0.05）。治疗后，3组IgE计数均显著下降（P＜0.05），中西组EOS计数下降（P＜0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05)。3组治疗后比较肺功能指标均明显改善（P＜0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3组支气管激发试验转阴率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论疏风止嗽方治疗CVA具有良好的临床疗效，其作用机制可能是抗变态反应炎症、降低气道反应性。

疏风止嗽方；咳嗽变异性哮喘；临床研究

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，以长期反复发作性干咳为主要或唯一的临床表现。CVA为我国慢性咳嗽患者的首要病因，占25%～33.3%[1]。有文献报道对CVA慢性干咳伴气道高反应性患者随访2年，约40%发展为典型哮喘[2]。笔者长期致力于CVA临床研究工作，采用自拟疏风止嗽方治疗CVA，取得较为满意的疗效，并于2012年1月－2015年11月年采用随机对照临床试验对该方进行研究，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料

选择2012年1月－2015年11月北京大学首钢医院、中日友好医院、北京市宣武中医医院、北京市石景山医院门诊患者120例，采用随机数字表法随机分为中药组、西药组和中西组各40例。中药组男10例，女30例；年龄34.5～55.5岁，平均（46.23±12.59）岁；病程8～40周，平均（19.95±8.61）周。西药组男15例，女25例；年龄30.5～57.5岁，平均（44.00± 13.79）岁；病程8～35周，平均（18.15±7.54）周。中西组男12例，女28例；年龄31.0～57.5岁，平均（45.33±13.55）岁；病程8～40周，平均（16.48± 8.76）周。3组患者性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审批。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准参考中华医学会呼吸病学会及哮喘学组《咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）》[3]中CVA的诊断标准制定：①慢性咳嗽（咳嗽时间＞8周），常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；②支气管激发试验阳性或支气管舒张试验阳性或最大呼气流量昼夜变异率＞20%；③支气管舒张剂、糖皮质激素治疗有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽。

1.2.2中医辨证标准确定风邪犯肺、肺失宣肃为本方案CVA发作期适用证型。参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]，临床表现如下：咳嗽，咽痒，呛咳阵作或气急，夜卧咳剧，干咳无痰或少痰，遇冷空气或刺激性气味等因素诱发或加重，反复发作，舌苔薄白，脉浮或弦或缓。

1.3纳入标准

①符合西医诊断标准和中医辨证标准；②支气管激发试验阳性；③年龄16～70岁；④签署知情同意书。

1.4排除标准

①妊娠期和哺乳期妇女；②有肺结核、肺癌、支气管扩张等其他呼吸道疾病者；③对本方中药物有过敏者；④合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者；⑤精神病患者。

2　方法

2.1治疗方法

2.1.1中药组予疏风止嗽方（炙麻黄6 g，牛蒡子12 g，荆芥10 g，蝉蜕9 g，僵蚕12 g，地龙10 g，五味子10 g，乌梅15 g，清半夏10 g，炒莱菔子15 g，黄芩15 g，甘草6 g。北京大学首钢医院中药房调剂并煎煮，每剂2袋，每袋200 mL，密封包装），早餐后和晚睡前各1袋，温服，共4周。

2.1.2西药组予沙美特罗替卡松粉吸入剂（舒利迭，英国葛兰素史克公司，每吸含沙美特罗50 µg和替卡松250 µg），每日吸入2次，每次1吸，共4周。2.1.3中西组予口服疏风止嗽方和舒利迭吸入，用法分别同中药组和西药组，共4周。

2.2观察指标

2.2.1中医证候积分根据《中医病证诊断疗效标准》[5]，分别于治疗前后由医师根据患者情况进行证候评分。主症包含咳嗽次数、咳嗽程度、咳嗽性质，从轻到重分为4个等级，分别计0、3、6、9分；次症包含咽痒、气急、咯痰情况，从轻到重分为4个等级，分别计0、1、2、3分；舌苔、脉象不计分。中医证候积分为各症状计分之和，分数越大表明症状越严重。

2.2.2咳嗽自测量表评分治疗前后采用视觉模拟评分（VAS）法对咳嗽程度进行评分[3]。做一带有游标的刻度为0、1、2……10 cm的测量尺，0刻度表示无症状，10刻度表示咳嗽最严重的程度，由患者根据自身症状程度将游标置于相应的位置，检测者读出游标所在位置的数据并记录。

2.2.3外周血嗜酸性粒细胞计数、IgE计数治疗前后采用日本产希森美康XS800i五分类血细胞分析仪检测外周血嗜酸性粒细胞（EOS）。IgE检测采用免疫比浊法，检测仪器为BECKMAN COULTER 680生化分析仪。

2.2.4肺功能治疗前后采用德国GANSHORN肺功能仪检测肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）、一秒率（FEV1/FVC）、呼气峰值流速（PEF）和最大呼气中期流速（MEF）。

2.2.5支气管激发试验采用德国GANSHORN公司气道反应性测定装置ProvoJet，由计算机控制精确给药，以乙酰甲胆碱作为激发剂，进行支气管激发试验。采用中华医学会推荐的方法配制成2种浓度（4、32 mg/mL），按六部剂量累积方法进行[6]。2.2.6安全性指标治疗期间监测患者血常规、尿常规、便常规＋隐血，肝、肾功能，心电图，并记录不良事件。

2.3疗效标准

采用尼莫地平法计算证候积分减少的百分率（n）。n（%）＝（治疗前证候积分－治疗后证候积分）÷治疗前证候积分×100%。参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》中哮病的中医证候疗效判定标准[4]评定临床疗效。临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，n≥95%；显效：临床症状、体征均有好转，70%≤n＜95%；有效：临床症状、体征均有好转，30%≤n＜70%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，n＜30%。

2.4统计学方法

3　结果

3.13组临床疗效比较

愈显率中药组为45.00%，中西组为85.00%，西药组为20.00%。中药组、中西组与西药组比较差异有统计学意义（P＜0.01），中西组与中药组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；总有效率中药组为97.50%，中西组为95.00%，西药组为77.50%，中药组、中西组与西药组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结果见表1，提示中药组、中西组疗效优于西药组。

表1　3组CVA患者临床疗效比较（例）

3.23组治疗前后中医证候积分比较

3组治疗后中医证候积分与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.01），治疗后，中药组、中西组与西药组比较差异有统计学意义（P＜0.01），但中药组与中西组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。提示疏风止嗽方对患者咳嗽症状的改善作用明显优于舒利迭。

3.33组治疗前后咳嗽自测量表评分比较

3组治疗后咳嗽自测量表评分与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.01），治疗后，中药组、中西组与西药组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；3组差值比较，中西组改善更显著（P＜0.05）。结果见表3，提示疏风止嗽方对患者咳嗽症状的改善作用明显优于舒利迭，且中西药结合改善作用更好。

表2　3组CVA患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

表2　3组CVA患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，**P＜0.01；与西药组治疗后比较，##P＜0.01

组别 例数 治疗前 治疗后中药组 40 25.73±7.60　8.64±3.59**##西药组 40 23.38±5.36 10.90±4.42**中西组 40 27.98±7.46　5.51±4.40**##

表3　3组CVA患者治疗前后咳嗽自评量表评分比较（±s，分）

表3　3组CVA患者治疗前后咳嗽自评量表评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，**P＜0.01；与西药组治疗后比较，#P＜0.05；与中西组差值比较，☆P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后 差值中药组 40 5.30±1.70 2.18±1.17**#4.85±1.35☆西药组 40 5.36±1.42 3.10±1.59**3.36±1.53☆中西组 40 5.59±1.63 1.28±1.26**#6.31±1.67

3.43组治疗前后嗜酸性粒细胞计数、IgE计数比较

EOS计数结果显示，中西组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05），其他2组比较差异均无统计学意义（P＞0.05），提示疏风止嗽方结合舒利迭能够明显降低患者EOS水平；IgE计数结果显示，3组治疗后与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），提示3组均能明显降低患者IgE水平，且疗效相当。结果见表4。

表4　3组CVA患者治疗前后EOS、IgE计数比较（±s）

表4　3组CVA患者治疗前后EOS、IgE计数比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

EOS/（×109/L）　IgE/（IU/mL）组别例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药组400.22±0.330.19±0.22 114.28±137.90 86.78± 97.41*西药组400.18±0.220.32±0.99　87.35±111.72 79.01±114.15*中西组400.26±0.300.14±0.12*106.95±104.03 61.90± 88.00*

3.53组治疗前后肺功能比较

3组治疗后FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比、MEF与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗后3组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。提示3组均能明显改善患者肺功能，且改善程度相当。

3.63组治疗后支气管激发试验转阴情况比较

治疗后支气管激发试验转阴率组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。提示3组在支气管激发试验阴转方面作用相当。

3.7安全性评价

3组患者血、尿、大便常规检查均未见异常，观察过程中未出现不良反应。

表5　CVA患者治疗前后肺功能指标3组比较（±s）

表5　CVA患者治疗前后肺功能指标3组比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

指标 中药组（40例） 西药组（40例） 中西组（40例）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后VC/L　3.38±0.91 3.35±0.90　3.64±1.08 3.64±1.13 3.64±0.89 3.50±0.85 FVC/L　3.37±0.89 3.34±0.90　3.59±1.08 3.62±1.13 3.62±0.90 3.49±0.85 FEV1/FVC/% 78.53±5.89 81.00±5.22*78.73±6.26 80.69±6.48*74.94±13.67 80.57±6.09*FEV1占预计值/%　94.98±16.42　96.55±15.68*89.32±12.97　92.72±12.20*96.22±13.83 100.59±13.48*PEF/（L/s）　7.08±1.82 7.23±1.91　9.25±11.60 7.63±2.35 7.31±2.06 7.42±2.26 MEF/（L/s）　2.86±0.94　3.06±0.77*　3.03±1.14　3.23±1.34*2.92±0.94　3.12±0.80*

表6　3组CVA患者治疗后支气管激发试验结果比较[例（%）]

4　讨论

CVA临床表现以慢性干咳为主，反复发作，重者呈痉挛性咳嗽。现代医学认为，CVA是典型哮喘的前期，也有学者将其称为隐匿性哮喘[7]。其发病机制与典型哮喘相似，由遗传、免疫和环境等共同作用引起气道高反应、气道慢性炎症、变应原致敏和气道重塑[8-12]等。其中EOS是引起支气管高反应、气道炎症的关键细胞。血清总IgE介导的变态反应也参与CVA的发生。因此，血清EOS、IgE计数可作为监测病情的指标，指导治疗和评价疗效[13]。舒利迭是目前临床常用的治疗支气管哮喘的西药，由于有一定的不良反应，不少患者对其有抵触心理。

根据CVA咽痒、干咳、少痰等症状及顽固难治、反复发作的特点，国医大师晁恩祥教授将其归为“风咳”，认为其符合风证“善行而数变”“风性挛急”的特点[14]。笔者通过长期临床观察与诊疗实践，认为本病为风邪犯肺，肺失宣肃，气道挛急。风为百病之长，咽喉为肺之门户、气机出入的通道，易受风邪侵袭。风邪上受，首先犯肺，肺气失宣，津液不能上承，表现出咽痒、干咳之象。故治以疏风宣肺，缓急止咳。方中麻黄宣肺止咳，牛蒡子、荆芥疏风利咽，蝉蜕、僵蚕、地龙疏风缓解挛急，五味子、乌梅敛肺止咳，佐以炒莱菔子、黄芩、清半夏降气清肺祛痰以通气道，甘草调和诸药。本方升降共用，敛散同施，使肺气得利，外邪得解，则咳嗽自愈。

本研究结果表明，疏风止嗽方不仅可以改善患者的肺功能，降低外周血EOS计数、总IgE计数，而且在改善患者咳嗽症状、提高生活质量方面更具优势，其机制可能是抗变态反应炎症、降低气道反应性的综合作用，与舒利迭合用效果更佳。

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Clinical Study on Cough Variant Asthma Treated with Shufeng Zhisou Formula

LU Shi-xiu1,LI Bu-man1, YIN Li-hu1, XIANG Ping-chao1, ZHANG Er-ming1, WANG Xue-jing2, QU Yu-min3, ZHENG Yu-qin4, LIU Pei-hong1, PANG Lei1
(1. Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China; 2. China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China; 3. Xuanwu TCM Hospital, Beijing 100050, China; 4. Shijingshan Hospital, Beijing 100043, China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of Shufeng Zhisou Formula in treating cough variant asthma (CVA). Methods Totally 120 CVA patients were randomly divided into TCM group, WM group and integrated TCM and WM group, with 40 cases in each group. TCM group was treated with Shufeng Zhisou Formula; WM group was treated with Seretide; integrated TCM and WM group was treated with Shufeng Zhisou Formula and Seretide. One course of treatment was twenty-eight days for each guoup. TCM syndrome scores, self testing cough scores, EOS numbers, IgE concentration and lung function before and after treatment in the three groups were compared. Results The markedly effective rate was 45.00% in the TCM group, 20.00% in the WM group and 85.00% in the integrated TCM and WM group. The total effective rate of TCM group was 97.50% in the TCM group, 77.50% in the WM group and 95.00% in the integrated TCM and WM group, with statistical significance (P＜0.05). After treatment, the total TCM syndrome scores in the three groups were significantly improved (P＜0.01), and those of TCM group and integrated TCM and WM group were superior to those of WM group (P＜0.05). EOS numbers of integrated TCM and WM group and IgE concentration of the three groups significantly decreased (P＜0.05), without statistical significance (P＞0.05). The lung function of the three groups significantly improved (P＜0.05), without statistical significance (P＞0.05). The difference on bronchial provocation test negative rate among the three groups was with no statistical significance (P＞0.05). Conclusion Shufeng Zhisou Formula has good clinical efficacy in treating CVA. The action mechanism may be related to anti-allergic inflammation and reducing airway responsiveness.

Shufeng Zhisou Formula; cough variant asthma; clinical study

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.12.008

R259.622.5

A

1005-5304(2016)12-0030-04

北京市中医管理局科技提升专项基金（KJTS2011-17）

（2016-05-24）

（2016-07-14；编辑：陈静）