持续性异位妊娠



·临床病例讨论·

持续性异位妊娠

持续性异位妊娠(PEP)是继发于输卵管妊娠保守手术后的一种并不罕见的并发症，为此患者可能面临重叠用药，药物副反应增加以及重复手术的风险。术中应重视提高手术技巧，减少原位残留；术后结合PEP高危因素，有针对性地予以MTX辅助治疗，可显著减少PEP的发生；即使PEP发生，MTX药物治疗也多数可成功。

持续性异位妊娠; 手术治疗; 药物治疗; 甲氨喋呤

病例1

郑××，27岁，G1P0。因“左输卵管开窗术后23天，监测β-HCG下降不良”入我院治疗，患者平素月经规律，LMP: 2015-3-22。2015-6-24因“停经13+3周，阴道出血5 d”于外院就诊，查血β-HCG 11 116 U/L，B超提示左盆腔不均质回声团，盆底积血，考虑异位妊娠，遂行腹腔镜下左输卵管开窗取胚术，术中见左输卵管壶腹部膨大，紫蓝色，无破口，伞端有积血块，盆腔积血400 ml，切开左输卵管壶腹部膨大处见妊娠组织及血凝块。诊断左输卵管壶腹部妊娠。术后病理见绒毛组织。术后第3天血β-HCG 3 099 U/L，遂出院。出院后每周复查血β-HCG，随访至术后第23天，β-HCG连续两周呈升高态势(见图1)；超声提示左附件可见一囊性回声，大小3.2 cm×2.6 cm×2.2 cm，其内见分隔，左卵巢与子宫之间1.7 cm×1.5 cm×1.8 cm低回声团。考虑持续性异位妊娠，予MTX 80 mg肌肉注射，后期βhCG不降反而持续升高，一周后再次予MTX 85 mg 肌肉注射治疗，此次治疗后初期β-HCG下降满意，而间隔近一个月后再次上升，β-HCG由最低值651 U/L再次缓慢升高至1 701 U/L，2015-8-25(距末次MTX 41 d)于全麻下行腹腔镜探查+左卵管切除+盆腔陈旧性机化组织物取出术，术中见左卵管壶腹部可见陈旧性的开窗创面，未见明显绒毛组织或膨大，术后病理：(左卵管)见退变绒毛及蜕膜样组织；卵管显慢性炎。术后β-HCG逐渐降至正常。

病例2

张××，35岁，G3P0。因“停经43 d，下腹痛伴阴道出血1周余”入院，患者平素月经规律，LMP：2016-4-27。停经35 d出现下腹痛，伴有少量阴道出血，持续时间短，查β-HCG 612.2 U/L，未予重视，停经43 d因阴道出血持续至我院急诊，急诊查β-HCG 2 053.6 U/L， 经阴道超声：子宫内膜厚1.4 cm，宫腔内未见明确孕囊样回声，左卵巢旁见不均质低回声，大小4.1 cm×2.0 cm，内见小无回声。当日行诊刮术，肉眼未见绒毛组织，诊刮次日β-HCG 1 933.6 U/L遂予MTX 75 mg肌肉注射治疗，用药后第4天β-HCG 2 994.7 U/L，考虑药物治疗失败可能大，知情同意后于2016-6-13在全麻下行腹腔镜下左侧输卵管开窗术+左侧输卵管系膜囊肿剔除+子宫肌瘤剔除术+内异灶烧灼术，术中见：左卵管壶腹部膨大3 cm×2 cm，蓝紫色，伞端可见部分蓝紫色组织物，术后病理见绒毛组织。术后连续3 d β-HCG不降反而逐步升高(见图2),遂补充MTX 75 mg肌肉注射，此后β-HCG逐渐下降至正常范围，并有月经恢复。

图1 郑×× β-HCG变化表

图2 张×× β-HCG变化表

病例警示：

一、输卵管保守手术发生持续性异位妊娠的高危因素

持续性异位妊娠(persistent ectopic pregnancy, PEP)是指异位妊娠保守性手术后残余的滋养细胞持续存在并继续生长[1-2]。1977年，Kelly等[3]首次描述了该疾病，1987年，夏威夷学者[4]将其命名为持续性异位妊娠，报告的发生率为3%～29%[5]。临床表现为保守性手术后再次出现腹痛、腹腔内出血、严重者仍可危及生命，最主要的特点是β-HCG滴度下降缓慢或上升。

1997年Seifer[5]针对PEP的综述，至今仍是国内外教材引用最多的原始文献，其中指出PEP的高危因素包括停经时间短(<42 d)、妊娠囊直径小(<2 cm)、血清β-HCG水平高(>3 000 U/L)等，分别提示早期种植的滋养细胞在输卵管的种植部位可能分界不清，容易出现分离困难乃至残余，或滋养细胞活性高，侵袭性强而容易残余。本位所述两例患者，均不存在停经时间短、或妊娠囊小的高危因素，但例1术前血清β-HCG值高于10 000 U/L，例2存在MTX无效史，均提示高滋养细胞活性。

近年来的相关研究在前述基础上提供了更加具体的指标界值和相应的诊断效能信息。Kayatas等[6]研究表明当妊娠囊直径<3.35 cm时PEP发生率增加，输卵管壶腹部、峡部、伞部妊娠中保守手术失败的概率分别为0.3%、7.1%、25%；Fujishita等[7]发现当β-HCG>10 000 U/L时，PEP发生率为100%，Rabischong等[8]研究表明当β-HCG>1 980 U/L时，诊断PEP的灵敏度47%，特异度67%。但是，在每一方面都存在着不支持的结论[6-11]。

二、手术细节的注意事项

除了上述PEP易发的高危因素，手术经验和技巧的差异也可能导致PEP的发生，但缺乏相应的评价指标[8,12]。自19世纪80年代以来，异位妊娠保守手术方式并无太多变化，从预防原位残留的角度而言：①在手术中建议使用单极高频电热针，而非单极剪刀或其他引起更大创面的器械，从而保证更加精细的操作，减少周围组织的损伤；②在手术过程中，手术切口需超过异位妊娠病灶，达到输卵管血肿的近子宫端，研究表明滋养细胞组织更容易种植于输卵管近子宫端，且在手术中易被忽略；③输卵管切口需要足够大(10～15 mm)，从而保证滋养细胞组织顺利取出，不建议采用挤压法(“milking”)，该方法的PEP发生率更高[8]。从预防其他部位种植的角度考虑，①手术中应尽量吸净所有的血凝块及残存组织碎片，并充分冲洗腹腔；②减小术中头低足高位的角度，尽量避免滋养细胞种植到上腹腔；③对于异位妊娠体积较大并行输卵管切除术的患者，腹腔镜手术时最好用收集袋取出组织。[1]

三、由PEP引发的临床问题

1.输卵管妊娠的保守性术式是否有保留价值？

欧洲异位妊娠手术研究(European Surgery in Ectopic Pregnancy study，ESEP study)(2013年2月结束)提示，保守手术和根治手术在累积妊娠率上无显著差异(意向治疗分析，intention-to-treat analysis [ITT] 60.7% vs 56.2%，P=0.678；符合方案分析per-protocol analysis [PP] 62.3% vs 56.2%，P=0.492)，但其重复性异位妊娠率(8% vs 5%; relative risk [RR] 1.6, 95%CI0.8,3.3)和PEP发生率(7% vs. <1%,RR15.0, 2.0-113.4)增加，故推荐行根治手术[13]，但这个结论不被所有人认可，在法国的大型前瞻性研究中，保守手术较根治手术累积妊娠率高9%，对于>35岁差异更加显著[14]，故对于希望保留未来生育能力，尤其是年龄大于35岁、有不孕病史的患者[15]，以及对侧输卵管缺如或损伤的患者[16]，保守手术仍不失为一种合理的选择。

2.有无可能行预防性药物辅助治疗，以减少保守性手术后的PEP风险？

Graczykowski研究证实，输卵管妊娠保守手术后如果常规使用甲氨喋呤(methotrexate，MTX)1 mg/kg，PEP的发生率显著降低(1.9% vs. 14.5%，P<0.05)[17-18]，另外国内的研究发现输卵管保守术后使用米非司酮[19]、天花粉[20]等也可以降低PEP的发生。但是保守手术后常规使用MTX存在安全性顾虑，Cochrane系统分析表明MTX可以引起无症状的肝酶增高，甚至药物性肝炎(1%)[12]，如果为减少PEP常规使用MTX，反而增加人群内MTX副反应的发生，是个得不偿失的举措，二是卫生经济学问题，这个问题在国外可能更受关注，常规使用MTX增加了药物的费用，但可能又减少了后期检测血β-HCG的相关费用，其卫生经济学合理性仍需探究[12]。国外异位妊娠术后MTX的使用率平均为5.1%[21]，而国内倾向于将MTX作为保守术后PEP发生的补救措施，一般为50 mg/m2单次肌注，通常不做为常规用药。也有学者推荐异位妊娠保守性手术治疗后对高危人群，24 h内预防性的单次MTX(1 mg/kg)给药，可减少此PEP的发生，并缩短随诊时间[1]。

3.PEP的临床转归如何？

关于PEP的治疗预后，Hoppe等[22]研究显示19位PEP患者均通过单剂量MTX(50 mg/m2)治愈，未用手术治疗，且通常情况下，在用药前3 d出现β-HCG的短暂上升，然后出现β-HCG的下降，其中有两名患者因腹痛入院观察。刘珠凤等[23]等对北京协和医院1995年至2000年7位PEP的患者的结局进行统计，2例最终因为异位妊娠包块破裂行腹腔镜下患侧输卵管切除，另外5例经单次MTX(50 mg/m2)治愈。

[1] 朱兰, 王含必. 持续性异位妊娠[J]. 现代妇产科进展. 2008，17:410-412.

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(病例整理：北京协和医院妇产科 郭载欣,邓姗)

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.016