全球肿瘤免疫治疗药物研发态势

杨 露 苏 琴 毛开云 范月蕾

（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

全球肿瘤免疫治疗药物研发态势

杨 露 苏 琴 毛开云 范月蕾

（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

杨露，硕士，助理馆员。主要从事生物医药及化学化工领域的产业分析与技术情报研究。

E-mail:yanglu@sibs.ac.cn

MAHONEY K M, RENNERT P D, FREEMAN G J.Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets.Nature Reviews Drug Discovery, 2015, 14(8): 561-584.

肿瘤免疫治疗被称为继手术、化疗、放疗后第4种疗法，其可激活特异性的免疫细胞，直接靶向性攻击癌症细胞，具有较高的疗效和安全性，是目前全球肿瘤治疗研究的热点。截至2016年4月15日，全球各医药企业和研究机构已针对CTLA-4、PD-1、PD-L1三个靶标进行了近115种肿瘤免疫治疗的生物技术药物的研发，文章就其中肿瘤免疫治疗药物的主要靶标、开发企业及市场前景等进行了分析。

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，提高免疫细胞杀伤的敏感性，或应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。目前肿瘤免疫治疗已在一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中被证明其强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国食品与药品管理局（FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗因其卓越的疗效和创新性，在2013年被《Science》杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。拟采用Thomson Reuters Cortellis数据库对肿瘤免疫治疗药物的开发信息进行检索和分析总结，以揭示全球免疫治疗药物的研发态势。

1 全球肿瘤免疫治疗药物研发态势

1.1 全球肿瘤免疫治疗药物总体研发状态

利用Thomson Reuters Cortellis数据库对肿瘤免疫治疗药物进行检索，截至2016年4月15日，全球各医药企业和研究机构已针对CTLA-4、PD-1、PD-L1三个靶标进行了近115种肿瘤免疫治疗的生物技术药物的研发。其中，已上市的肿瘤免疫治疗药物有3种，占肿瘤免疫治疗药物总量的2.6%，已上市药物主要用于黑色素瘤和肺癌的治疗（表1）。自2011年，由于能够提供强大而持久的临床效果，肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤学和整个制药产业发展最快领域之一。尽管前景一片光明，但这一领域仍然处于发展的起步阶段，在研究转化和临床实践中仍存在很大的潜能和提升空间（图1）。

1.2 全球肿瘤免疫治疗药物的主要靶标

在肿瘤免疫治疗方面，第一个出现的临床免疫标志物就是肿瘤组织中的PD-L1，其表达水平的高低决定了肿瘤对相关药物治疗的反应性。然而，PD-L1表达是一种动态变化的指标，可能出现不同的检测结果。通常使用免疫组织化学技术检测肿瘤组织中PD-L1表达，而相关伴随诊断会因试剂的不同得出不同的结果。除PD-L1外，还出现了一些其他的重要生物标志物，如表示免疫渗透特征的免疫评分和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）的高迁移率族蛋白（high mobility group protein B1，HMGB1）、钙网蛋白、细胞外ATP等。其他还有可诱导T细胞共刺激因子（inducible T cell co-stimulator, ICOS）、CD25等。随着肿瘤免疫领域的发展，相关生物标志物还在不断的扩充。表2列出了目前临床在研及上市的肿瘤免疫治疗药物的靶标及其临床研究阶段。

药物名称 机制 开发公司 适应证ipilimumab CTLA-4抑制剂 百时美施贵宝 黑色素瘤nivolumab PD-1抑制剂 百时美施贵宝 黑色素瘤、肺癌pembrolizumab PD-1抑制剂 默克 黑色素瘤

图1 全球肿瘤免疫治疗药物总体研发状态

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1.3 全球肿瘤免疫治疗药物的开发企业

肿瘤免疫治疗药物的技术壁垒较高、研发周期较长、需要强大的资金和技术支持决定了开发企业的高集中度，全球主要肿瘤免疫治疗药物集中在百时美施贵宝、罗氏、默克、阿斯利康、辉瑞等大型药企。表3列举了部分全球肿瘤免疫治疗领域的优势企业，及其开发药物所处的临床研究阶段。

阿斯利康公司在肿瘤免疫治疗药物开发方面较为活跃，目前在研药物已经有13个。因为阿斯利康首席执行官Pascal Soriot上任后，便将肿瘤免疫治疗定位为公司的战略重点，并将肿瘤定为三大核心疾病领域之一。通过MedImmune生物制药研发部，肿瘤免疫产品管线包括tremelimumab （CTLA-4）、MEDI4736（PDL1）、MEDI6469（mOX40）和从Amplimmune收购AMP514（PD-1）。这些针对不同靶点的抗体为联合治疗提供了各种可能性。诺华目前已在进行CART-19 的临床试验，罗氏取得Inovio制药2种免疫疗法的全球独家授权。此外，百时美施贵宝公司、默克公司和小野制药株式会社目前已有针对肿瘤免疫治疗的药物上市。

1.4 全球肿瘤免疫治疗药物的适应证

在各大公司开发的用于肿瘤免疫治疗的药物中，主要还是以治疗实体瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等的药物为主（表4）。据预测，到2025年抗非小细胞肺癌药物将占据大约50%的市场份额（图2）。

母公司 无研究报道 停研 药物发现临床I期临床II期临床III期 预注册 已上市阿斯利康 3 7 2 4百时美施贵宝 1 1 1 2 Sorrento Therapeutics公司 5默克集团 2 1 1百济神州科技有限公司 2 1 BioXpress治疗公司 3诺华 1 1 1辉瑞 1 2葛兰素史克 2小野制药株式会社2再生元制药公司 1 1赛诺菲 1 1罗氏1梯瓦制药 1

2 我国肿瘤免疫治疗药物研发态势

与国外不同，我国肿瘤免疫治疗药物目前处于研发初期，产品同质化严重。由于肿瘤免疫治疗药物固有的技术壁垒，目前该壁垒依然较高。除了恒瑞制药公司开发的免疫检查点阻断剂、用于抑制PD-1和PD-L1的相互作用的SHR-1210之外，大多药物还处于发现阶段（表5）。

3 肿瘤免疫治疗药物市场前景

图2 2025年各类肿瘤免疫治疗药物占据的市场份额预测

人口老龄化不断加剧，恶性肿瘤发病率不断上升，而环境恶化，尤其是空气与水源的重度污染等因素，也会促使肿瘤发病率进一步提高。抗肿瘤药物成为全球第一大药物市场。IMS数据显示，2014年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000亿美元，远远高于其他疾病的用药开销，预计2020年将增长至1500亿美元。2010～2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%；美国依然是抗肿瘤药物最大市场，占整个市场近40%份额。2010～2014年中国抗肿瘤药物市场高速增长，由430亿元增长至850亿元，复合增长率为14.6%。据 Leerink Partners Research公司预测，全球肿瘤免疫治疗药物市场规模到2020年将达到167亿美元，2025年将实现超2倍增长，达到361亿美元。

适应证 无研究报道 停研 药物发现 临床Ⅰ期 临床Ⅱ期 临床Ⅲ期 预注册 已上市实体肿瘤 1 2 5 3 1 4 1 3非小细胞肺癌 2 6 1 3黑色素瘤 1 1 3 3 1 2膀胱癌 5 1 2乳腺肿瘤 1 3 1 3胃肿瘤 5 3头颈肿瘤 2 3 2血液肿瘤 2 1 2 2免疫紊乱 7卵巢肿瘤4 3胰腺肿瘤 1 3 3肾细胞癌 1 2 1 3多发性骨髓瘤 1 2 1 2胶质母细胞瘤 1 1 3原发性肝细胞癌 3 2转移性非小细胞肺癌 2 3小细胞肺癌 2 3

药物名称 原研公司/机构 在研公司/机构 适应证 靶标 最高研究阶段SHR-1210 上海恒瑞制药有限公司Atridia公司；Incyte公司；上海恒瑞医药有限公司 癌症 PD-L1抑制剂 临床II期KD-033 Kadmon制药有限责任公司精华制药集团有限公司；Kadmon制药有限责任公司 癌症 PD-L1抑制剂 药物发现PD-L1 mAb 百济神州科技有限公司 百济神州科技有限公司 癌症 PD-L1抑制剂 药物发现BGB-108 百济神州科技有限公司 百济神州科技有限公司 癌症 PD-L1抑制剂 临床I期recombinant humanized anti-PD1 mAb上海君实生物医药科技有限公司上海君实生物医药科技有限公司 癌症 PD-L1抑制剂 药物发现anti-PD1 mAb 福建海西制药有限公司 福建海西制药有限公司 自身免疫性疾病；癌症 PD-L1抑制剂 药物发现

药物名称 原研公司/机构 在研公司/机构 适应证 靶标 最高研究阶段mAbs target-6 百济神州科技有限公司 百济神州科技有限公司 血液肿瘤；实体肿瘤 PD-L1抑制剂 药物发现ipilimumab biosimilar 华兰生物基因工程有限公司 华兰生物基因工程有限公司 癌症 CTLA-4抑制剂 药物发现GM-05 苏州金盟生物技术有限公司苏州金盟生物技术有限公司；美国南加州大学 实体肿瘤 CTLA-4；CD28抑制剂 药物发现SG611-PDCD5 北京大学医学部 PDCD5基因刺激剂 无发展研究报告anti-programmed cell death protein-1 antibody 四川大学 四川大学 癌症 PD-L1抑制剂 药物发现B7-H1 vaccine 肿瘤生物学国家重点实验室中国人民解放军第四军医大学；肿瘤生物学国家重点实验室癌症 PD-L1抑制剂 药物发现

从目前已上市的肿瘤免疫治疗重磅药物的销售额及市场预测情况来看，制药巨头百时美施贵宝公司开发的肿瘤免疫疗法药物nivolumab，于2014年12月被美国FDA批准用于治疗对其他药物没有应答的、不可切除的或转移性黑色素瘤患者。随后在2015年3月美国FDA又批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。该药物是世界上首个以PD-1为靶点的药物，可以通过阻断PD-1介导的淋巴细胞负性通路，增强免疫系统对黑色素瘤细胞的识别和消除能力。2015年该药物的销售额为10.7亿美元，预计未来较长一段时间，该药物的销售额将持续增长。另外，默克公司开发的黑色素瘤免疫治疗用药物pembrolizumab，是一种新型人源化单抗，通过作用于PD-1提升人体免疫力，消灭晚期黑色素瘤，2015年该药物的销售额为5.7亿美元，预计到2021年该药物的销售额将突破60亿美元，市场前景看好（图3）。

图3 肿瘤免疫治疗重磅药物销售额及市场预测

［致谢：本研究得到2015年科技创新战略研究专项（ZLY2015037）资助。］

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.03.010