地西他滨联合半量CAG方案治疗老年急性髓系白血病的临床疗效

张红霞 吴广胜 王 燕

(石河子大学医学院第一附属医院血液风湿科，新疆 石河子 832000)



地西他滨联合半量CAG方案治疗老年急性髓系白血病的临床疗效

张红霞 吴广胜 王 燕

(石河子大学医学院第一附属医院血液风湿科，新疆 石河子 832000)

目的 探讨去甲基化药物地西他滨联合半量CAG方案与单用CAG方案治疗老年急性髓系白血病(AML)的临床疗效及安全性。方法 40例老年AML患者按用药方法不同分为对照组和观察组，各20例。对照组单用传统的CAG方案治疗，观察组采用地西他滨联合半量CAG方案治疗。观察两组治疗效果及不良反应情况。结果 观察组患者1个疗程后完全缓解9例(45%)，9例部分缓解，2例完全无效，总有效率90%，中位无病生存时间和中位总生存分别为12个月和19个月；骨髓抑制15例，肺部感染8例。对照组治疗后完全缓解7例(35%)，部分缓解6例，无效7例，总有效率65%，中位无病生存时间和中位总生存分别为6个月和13个月；骨髓抑制18例，肺部感染12例，肠道感染2例，败血症2例，1例死于脑出血，1例死于多脏器衰竭。观察组的总有效率、生存情况及不良反应均优于对照组(P<0.05)。结论 地西他滨联合半量CAG方案治疗老年AML有较好的治疗效果，不增加治疗风险。

急性髓系白血病；地西他滨；CAG方案；临床疗效

急性髓系白血病(AML)是造血系统的恶性克隆性疾病。与年轻的AML患者相比，老年AML患者化疗完全缓解率低、早期死亡率高、长期生存率低、预后差，缺乏普遍适用的标准治疗方案。地西他滨用于老年AML具有一定的疗效，对于伴有高危核型的AML患者具有相同的反应率，部分患者可达到完全细胞遗传学缓解，而单用疗效有限〔1〕。因此有必要探索地西他滨与传统化疗的联合应用，在不增加化疗相关死亡风险的前提下，发挥协同作用，提高疗效。本研究对比观察传统CAG方案和地西他滨联合半量CAG方案治疗老年AML患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年6月至2015年6月在我院血液科住院的40例AML患者。入选标准：①所有患者均经细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学确诊〔2〕；②年龄>60岁。根据患者及家属意愿分为观察组和对照组，各20例。两组患者的年龄、性别等一般资料具有可比性。见表1。

1.2 治疗方案 观察组患者采用地西他滨联合半量(CAG)方案：地西他滨 15 mg/m2，静脉滴注，每天1次，维持静点3 h以上，第1～5天；阿柔比星10 mg，静脉注射，每天1次，第3～6天；阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第3～9天；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)200 μg/m2，皮下注射，第0～9天(WBC>20×109/L时暂停G-CSF治疗，若白细胞回落继续使用)。对照组采用传统CAG方案：阿柔比星20 mg，静脉注射，每天1次，第1～4天；阿糖胞苷20 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第1～14天；G-CSF 200 μg/m2，皮下注射，第0～14天。两组均治疗2个疗程，观察效果。

1.3 疗效判定 参照《血液病诊断及疗效标准》(第3版)〔3〕判定AML的疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及未缓解(NR)：①CR：白血病症状及体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞，骨髓中原始粒Ⅰ型+Ⅱ型单(原单+幼单)≤5%，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外浸润。②PR：临床症状和血常规有一项未达CR，骨髓象原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单+幼单)>5%而≤20%。③NR：临床症状、血常规及骨髓象均未达以上标准。总有效率(OR)=(CR+PR)/总例数×100%。

表1 两组患者的基本资料(n=20)

1.4 随访 所有患者随访至2015年11月13日，随访时间为3～28个月，中位随访时间19个月，主要通过门诊随访、电话随访，部分随访资料来源于住院病历。生存期按确诊至死亡时间或者确诊至2015年11月13日计算。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0软件，计数资料使用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较 观察组患者1个疗程后CR 9例，PR 9例，NR 2例，临床总有效18例(90.0%)；其中7例复杂核型患者治疗后3例达CR，9例CR中包括了3例高危者；NR者，1例为中间染色体核型，1例为复杂染色体核型。对照组患者1个疗程后，CR 7例，PR 6例，NR 7例，临床总有效13例(65.0%)；其中6例复杂核型患者治疗后1例达CR，2例达PR，3例无效；7例CR中包括了1例高危者；NR者中2例为中间染色体核型，1例为良好染色体核型。提示治疗有效率与预后分层直接相关。观察组的总有效率显著高于对照组(P<0.05)。骨髓增生异常综合征(MDS)相关者、甲基化基因突变者应用地西他滨联合化疗2个疗程后的CR及总有效率均显著高于非MDS相关者(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗效果比较(n)

2.2 生存情况分析 观察组无病生存时间0～27个月，总生存时间3～28个月，中位无病生存时间和中位总生存分别为12个月和19个月。对照组无病生存时间0～18个月，总生存时间3～31个月，中位无病生存时间和中位总生存分别为6个月和13个月，观察组中位无病生存时间和中位总生存均显著长与对照组(P<0.05)。

2.3 不良反应 两组不良反应主要为粒细胞缺乏、肺部感染、发热、血小板减少、胃肠道反应、肝功能损害。观察组出现骨髓抑制15例、合并肺部感染8例，骨髓抑制持续中位时间为10(8～28)d，高峰多出现在治疗后7～14 d；对照组出现骨髓抑制18例、合并肺部感染12例、肠道感染2例、败血症2例，骨髓抑制持续中位时间为18(7～31)d，高峰多出现在治疗后5～14 d，对照组的严重不良事件发生率高于治疗组(P<0.05)。

3 讨 论

AML是老年人最常见的急性白血病类型，临床发病率随年龄增加而上升。老年AML多存在预后不良因素，脏器功能减退，部分患者合并慢性疾病，因此疗效较差。研究显示老年患者3年的生存率只有9%～10%。传统的CAG方案治疗老年AML患者取得了较好的效果，但安全性及治疗早期相关死亡率仍未获得满意的效果，迫切需要探索疗效确切且耐受性好的适合于老年AML患者的化疗方案。

国内外研究发现，染色体缺失与异常DAN甲基化共同引起抑癌基因的沉默，基因高甲基化是AML患者致病及预后不良的因素之一〔4，5〕。近年来，美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会和欧洲白血病网推荐对老年AML使用去甲基化药物治疗。目前去甲基化药物主要以地西他滨和阿扎胞苷为代表，作用机制为高剂量的细胞毒性作用和低剂量的诱导DNA去甲基化，在诱导去甲基化作用上，地西他滨经磷酸化结合DNA后能与DNA甲基转移酶(DMMT)共价结合，并抑制其活性，使甲基不能转移到胞嘧啶上，随着细胞的分裂逐渐降低DNA甲基化，避免细胞的单克隆无限增殖，使细胞恢复正常终末分化，衰老凋亡、地西他滨广泛用于AML、MDS等的治疗，取得一定成效〔6〕。Kantarjian等〔7〕报道单用地西他滨治疗急性非淋巴细胞白血病，治疗时不同剂量地西他滨其CR率不同，其中20 mg·m-2·d-1静脉输注(1 h以上)，5 d为1个疗程，可最大限度地诱导去甲基化，获得最高CR，毒副作用也相对较小。Fang等〔8〕对15例AML患者单独使用地西他滨治疗，具体方案地西他滨每日20 mg/m2，静脉滴注时间>1 h，第1～5天，观察发现复杂染色体核型异常、复发难治性AML患者均可提高治疗有效率，从地西他滨治疗中获益。

本研究20例患者经地西他滨联合CAG方案治疗，CR率较传统方案高。尤其对于MDS转化的白血病、不良核型、甲基化基因突变阳性的患者有更高的缓解率，并能延长患者总生存期。患者的耐受性较好，各年龄阶段患者均可以承受，地西他滨联合半量CAG方案主要毒副作用为Ⅲ°～Ⅳ°的骨髓抑制，80%的感染性发热，中性粒细胞(ANC)、血小板(BPC)恢复时间分别为25、16 d，血细胞恢复时间较常规诱导治疗方案较快，无感染性死亡病例，非血液学不良反应不明显，所有患者未发现明显的肝肾、心脏、神经系统的不良反应。说明地西他滨联合半量CAG方案治疗老年AML安全有效。

1 Buckley SA，Walter RB.Antigen-specific immunotherapies for acute myeloid leukemia〔J〕.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2015；2015(1)：584-95.

2 O' Donnell MR，Abboud CN，Altman JK，etal.The NCCN clinical practice guidelines in oncology(NCCN Guidelines TM)acute myeloid leukemia〔EB/OL〕.(2012-5-25).

3 张之南，申 悌.血液病诊断及疗效标准〔M〕.第3版.北京：科学出版社，2007：106.

4 Shaikh MS，Adil SN，Shaikh MU，etal.Frequency of chromosomal abnormalities in Pakistani adults with acute lymphoblastic leukemia〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2014；15(21)：9495-8.

5 田 慧.甲基化转移酶抑制剂治疗急性髓系白血病的研究进展〔J〕.国际输血及血液学杂志，2012；35(3)：215-8.

6 周 冰，马梁明，梁立新.地西他滨在恶性血液肿瘤治疗中的应用〔J〕.肿瘤研究与临床，2013；25(2)：136-8.

7 Kantarjian HM，Thomas XG，Dmozynska A，etal.Multicenter，randomized，open-label，phase Ⅲ trial of decitabine versus patient choice，with physician advice，of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia〔J〕.J Clin Oncol，2012；30(21)：2670-7.

8 Fang BZ，He GS，Wu DP，etal.Clinical observation of decitabine treatment for patients with acute myeloid leukemia〔J〕.Tumor，2011；31(11)：1022-5.

〔2015-12-17修回〕

(编辑 袁左鸣)

吴广胜(1980-)，男，硕士，教授，主任医师，主要从事血液病方面的研究。

张红霞(1980-)，女，硕士，主治医师，主要从事血液病方面的研究。

R55

A

1005-9202(2016)20-5058-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.056