王磊：核苷（酸）类抗乙肝病毒药物使用的注意点

本刊记者：东来

王磊：核苷（酸）类抗乙肝病毒药物使用的注意点

本刊记者：东来

人物档案

王磊：主任医师，博士研究生导师，山东大学第二医院感染/肝病科主任。中华医学会肝病学分会全国常务委员，中国医师协会感染科医师分会全国委员，中华医学会全国医疗事故鉴定专家，《中华肝脏病杂志》等10余家杂志编委。

重点从事慢性乙肝、丙肝的抗病毒治疗、肝炎病毒基因变异和抗肝炎病毒药品不良反应的研究。承担和参加国家“十一五和十二五”科技重大专项、国家自然科学基金、山东省科技发展计划攻关项目、山东省自然科学基金等课题。在Journal of Viral Hepatitis、J Gastroenterology and Hepatology、《中华肝脏病杂志》等杂志发表论文50余篇。

记者：在慢性乙型肝炎（乙肝）治疗方面，尤其是核苷（酸）类抗病毒药物的研发和临床应用和推广，是乙肝治疗的一个重大进步，显著的改善了慢性乙肝和乙肝肝硬化患者的预后，提高了患者的生存和生活质量。请问你认为还有哪些问题需要向老百姓谈谈。

王磊教授：主要有以下几个方面。

1、耐药问题

在中国，最早上市的核苷类药物是拉米夫定，这个药物本身的副作用不大，但是耐药率较高，我们在拉米夫定上市不久就建立了前瞻性的临床研究队列，针对耐药发现了几个独立的预测因素：（1）病毒载量高容易耐药；（2）联合干扰素可以减少耐药；（3）更重要的是发现了肝硬化容易发生耐药；（4）转氨酶低者容易耐药；该研究成果发表在2004年的《中华肝脏病学杂志》。为我国慢性乙肝防治指南提供了部分循证医学的证据。目前抗病毒治疗的药物越来越多，在符合治疗指征的前提下，应优先选择耐药性低的药物来进行治疗；对治疗过程中出现病毒学突破者，应进行耐药位点的检测，针对性地调整抗病毒药物。

2、停药问题

（1）慢性乙型肝炎由于乙肝病毒和其疾病的特点，以及目前所能提供的抗病毒药物在作用和疗效方面所存在的缺憾，需要长期治疗；但抗病毒治疗仍属于病因治疗，也存在有限疗程的特点。故在国内外慢性乙肝防治指南中均列出了抗病毒药物治疗的推荐疗程和停药标准，但按照指南建议的疗程和停药标准停药后疗效能否持久并不确定。针对以上问题，我们率先在国内进行了相关研究，于2007年中华医学会第十三次全国病毒性肝炎及肝病学术会议上进行了大会发言，相关的研究结果分别发表在Journal of Viral Hepatitis和 J Gastroenterology and Hepatology，认为e抗原阳性的慢乙肝患者达到指南的停药标准可以有条件的停药，如年龄小于30岁；对于e抗原阴性的慢乙肝患者不易停药，除非达到HBsAg的阴转。有关的研究论文已被美国肝病学会（AASLD）、亚太肝病学会（APASL）和世界卫生 组织（WHO）的2015年版慢乙肝防治指南引用并为其提供了循证医学的证据。

3、药物毒副反应问题

核苷（酸）类抗病毒药物安全性好、毒副作用小，但近年来已发现，阿德福韦酯可造成近曲肾小管的损伤，使其对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，从而出现骨矿化平衡破坏、骨密度下降的骨软化。近2～3年我们已发现了近60例阿德福韦酯长期治疗导致的肾性低血磷性骨软化症或低磷血症。有发生骨折的、有卧床不起的、有拄拐的、有骨痛的、有的没有症状仅仅血磷降低。由于该药在基层医院大量使用，广大医生还未认识，如不能及时发现，将严重影响患者的生活质量甚至发生骨折而致残，潜在的危害甚大。国家食品药品监管总局药品不良反应监测中心曾邀请包括我们在内的多名专家进行了研讨，并于2014年12月8日发出通报警示。

在此提醒临床医生对于服用阿德福韦酯的患者应定期进行血磷、碱性磷酸酶等肝肾功能的检查，若血磷降低应考虑阿德福韦酯造成的近曲肾小管的损伤；若出现骨痛和碱性磷酸酶升高应考虑存在骨软化，应进一步检测骨密度和骨扫描。确诊后要及时调整抗病毒方案、给予对症治疗，并随访监测。