遵从指南 规范痛风诊治

孙丽荣

·述评·

遵从指南 规范痛风诊治

孙丽荣

痛风作为一个古老的疾病，人们在与之斗争的漫长岁月中积累了丰富的经验，对它有了深刻的认识，特别是近10余年来各国相继制定了诊治指南，有关认识似乎已趋完美，但事实远非如此。随着饮食结构及生活方式的改变,痛风的患病率逐年攀升，呈二次流行趋势；我国不同时间、不同地区的流行病学资料显示，其患病率已由1990年的0.2%上升至目前的1%～3%，与其相伴随的疾病及相关危险因素(肥胖、糖尿病、高血压、利尿剂的应用、生活方式的改变等)亦日益增多，痛风已成为涉及多个学科的系统性疾病[1-5]。我国痛风患者的治疗现状亦不容乐观，血尿酸水平的长程达标管理未得到医生和患者的重视。本文就指南变迁及近几年新的指南加以解析，希望对规范临床诊治有所裨益。

1 痛风诊断指南的变迁

痛风是由于长期嘌呤代谢障碍，导致血尿酸升高而引起组织损伤的一组异质性疾病；当血尿酸浓度超过人体生理溶解阈值时，就会形成尿酸盐结晶沉积于关节及周围软组织，表现为急慢性关节炎、关节畸形和痛风石等临床特征。因此，既往权威指南对痛风的诊断一直依赖于关节的急性发作史；迄今为止，国际上先后提出多个痛风性关节炎的诊治指南，包括比较经典的1963年罗马标准、1968年纽约标准及1977年美国风湿病协会(ACR)诊断标准等[6-8]。其中，临床上广为应用的是1977年ACR指南，该指南以单钠尿酸盐结晶(MSU)为金标准；虽高度特异，但临床上进行关节腔穿刺和偏振光显微镜操作有困难，多难以执行；因此在上述检查无法进行时，多年来主要是依据1977年ACR制定的急性痛风分类标准进行诊断，其敏感性不高，有一定的漏诊、误诊率[8]。尽管如此，目前仍然认为在关节液或关节液吞噬细胞中或可疑结石中发现MSU是诊断痛风的金标准[6-11]。

高尿酸血症(HUA)是痛风的重要生化基础，也是其发病的最重要的危险因素，是诊断痛风的重要指标，但在将HUA作为痛风诊断依据时，需结合临床特征和影像学资料综合分析，因为许多HUA患者不出现痛风，也有的患者在痛风发作期间血尿酸水平不高，但随血尿酸水平的升高，发生痛风的风险增加[12-13]。此外，HUA与肥胖、高血压、高血糖、冠心病、脂代谢紊乱及长期应用利尿剂呋塞米、氢氯噻嗪的药物等因素密切相关，在分析HUA时，应明确是否有比痛风更严重的病变存在及组织器官损害的范围与程度，并追踪HUA的临床意义。因此，在诊断痛风时除参照临床特征和客观指标外，还应关注患者的代谢危险因素和与之相关的临床特征[14]。据此，欧盟、英国、美国、日本等国家先后发表了痛风诊治指南，对1977年ACR指南进行了更新，具有代表性的是2011年美国《痛风及HUA的诊断和管理建议》、2012年ACR痛风治疗指南及2015年ACR和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合推出的痛风分类标准[13-16]。新指南突破了急性期诊断的局限性，对于血尿酸水平在痛风诊断中的地位进行了评估，根据受累关节的部位和数目、发病病程、血尿酸水平、X线检查、超声、双能CT检查结果等指标以打分的方式进行了量化评估，根据分值明确诊断。

2011年美国在痛风诊断方面提出了10条最新建议，数字代表推荐等级：1级代表强力推荐、2级代表较弱推荐)；英文字母代表证据强度A(证据很强)、B(证据中等)、C(证据较弱)、D(证据很弱)；该建议参考了2005年至2011年有研究价值的文献，对2006年EULAR的共识进行了更新，对临床医师而言，具有较强的可操作性。具体内容如下：

(1) 下肢单关节炎急性发作，6～12 h达峰， 皮肤表面红肿虽对诊断痛风性关节炎无特异性，但高度提示晶体性炎性反应(1B)。

(2)典型的MSU是诊断痛风的金标准，但对具有痛风关节炎典型表现者，单纯以临床表现进行诊断也应是准确的(1B)。

(3) HUA是痛风性关节炎最重要的危险因素，但不能仅凭血尿酸水平确定或排除痛风，HUA患者可终生不发生痛风性关节炎，另外部分患者在关节炎急性发作期血尿酸水平可正常(2C)。

(4)推荐对未明确诊断的炎性关节内抽出的滑液常规进行MSU检测(2D)。

(5)对于疑似痛风性关节炎间歇期的患者，从无症状关节内抽取的滑液中检测到 MSU 可明确诊断(2D)。

(6)疑似急性痛风性关节炎与感染并存时，即使已证实关节内有MSU，仍需行革兰染色和关节液培养，以明确是否合并化脓性关节炎(1D)。

(7)一般不需要评估痛风患者肾脏排泄尿酸的能力，对年轻患者(发病年龄<25岁)或有家族史的年轻患者应进行肾脏排泄尿酸能力的评估(2D)。

(8)痛风患者肾结石的发病率高，已有肾结石者应进行结石相关的检查(2D)。

(9)影像学检查可有助于痛风的鉴别诊断。除高度怀疑存在骨折外，此检查不适于早期或急性痛风性关节炎的诊断(2D)。

(10)应对痛风的危险因素进行评估，包括代谢综合征(肥胖、高血糖、高血脂、高血压)、慢性肾脏疾病、用药史、家族史及生活方式等。慢性肾脏疾病、 利尿剂推荐为1B，其他因素包括高血压、卒中、缺血性心脏病推荐为2B。

该诊断建议认为：急性期典型症状及关节腔穿刺的诊断价值仍然非常重要，10条诊断建议中前2条强调了典型的关节表现，要高度考虑痛风诊断(1B级推荐，推荐强度90%以上)。而在不典型时仍建议行关节腔穿刺检测MSU，进行鉴别诊断。指出了金标准固然重要，但如果不能进行MSU检测，单纯凭借典型的痛风关节炎临床特征，也能够作出正确的痛风诊断，解决了多年来临床上在痛风诊断上对此问题的困惑。指南中第4～6条主要帮助临床医师对痛风性关节炎表现不典型的患者进行诊断和鉴别诊断：对尚未明确诊断关节炎的病例，如已抽取了关节腔滑液要常规进行MSU检测；怀疑为痛风间歇期患者，如果在无症状的关节滑液中检测到MSU，就可以诊断为痛风，避免漏诊；痛风性关节炎有可能和感染性关节炎并存，化脓性关节炎进展迅速，治疗不及时，可迅速导致关节结构破坏而致残、致死，临床有此征像时，即使关节滑液已经发现MSU，也应继续行细菌染色和培养，以免漏诊、误诊，体现出该建议的严谨性。诊断建议第9条肯定了骨关节放射线的诊断价值，其有助于鉴别诊断和显示痛风的典型特征，但无助于早期或急性期痛风的诊断，因此骨关节放射线的检查建议用于怀疑有骨折的患者。因为X线检查有典型侵袭性表现的多于出现病程8～10年以上的患者。由于痛风患者常伴随着高血压、肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病，指南中第10条强调了对危险因素的评估(兼顾到了发病特征的变化)，而慢性肾病和利尿剂具有明确的证据分级。其他几条如前已阐述，此处不再赘述。

ACR在2014年会上公布了最新的痛风分类标准初步提案。新的痛风分类标准由美国国立卫生研究院、关节炎基金会，以及ACR和EULAR联合推出，并于2015年正式发布，该分类标准突破了现有标准的局限性，纳入了最新研究结果，旨在为临床医师提供更为可行的诊断依据。

表1所示的分类标准平衡了敏感性和特异性，总分大于等于8分可诊断痛风。满足了上述临床表现、实验室检查、影像学3方面的标准后，其敏感性、特异性分别达92%和89%，曲线下面积为0.95。若不考虑后2项，仅纳入临床表现，其敏感性、特异性分别为85%和78%，曲线下面积为0.89。

表1 2015年ACR/EULAR痛风分类标准

注：ACR：美国风湿病协会；EULAR：欧洲抗风湿病联盟；1 mg/dl≈60 μmol/L

该分类标准首次提出以打分的方式对临床表现、实验室检查、影像学3方面进行了量化评估，帮助临床医师进行痛风诊断。(1) 对于血尿酸水平在痛风中的诊断价值，强调了应对其关注与跟踪(横向、纵向)，即血尿酸水平越高，诊断价值越大，而当其≥10 mg/dl(1 mg/dl≈60 μmol/L)时诊断价值与痛风石等同(4分)。(2)首次明确提出超声或双能CT检查MSU的存在可以作为痛风诊断强有力的依据，其强度等同于关节X线所显示的痛风性关节炎的侵袭性表现，亦肯定了骨关节放射线的诊断价值，即有助于鉴别诊断和显示痛风的典型特征。(3)该标准兼顾了敏感性和特异性，强调了痛风诊断有疑问时要纵向持续关注患者临床特征，动态进行评估，以避免在初期评估没有达到标准而漏诊。2015年痛风分类标准制定委员会特别指出，该标准用于患者整个的疾病体验，而不是针对个体症状性发作进行分类。因此，鉴于痛风的复杂性，当患者具有外周关节受累并存在症状、怀疑痛风但无典型的急性关节炎发作史、无MSU证据的关节炎时，该分类标准更能为临床医师提供诊断依据。

2 痛风的规范化治疗

传统的指南仅涉及到痛风的诊断，未对疾病的评估和治疗作出具体指导，新指南(以2012年ACR指南为代表)纳入了非药物的基础治疗，对急性期和非急性期的用药时机、药物选择、药效评估、预防发作、伴发疾病的干预等临床相关问题进行了详细阐述，廓清了很多模糊概念，并指出患者教育和良好的生活方式、坚持长期治疗和预防发作都是痛风治疗的核心环节。另外，重视可控的合并症和发病危险因素的处理，体现出对痛风治疗的标准化和综合管理，对临床更具指导意义。

2.1 非药物治疗 非药物治疗核心为健康饮食、适当运动、尿酸的监测、戒烟、保证充足的水分摄入，对肥胖者减重。2012年ACR指南首次强调：(1)多食低脂或脱脂的乳制品，含嘌呤高的蔬菜已不被限制。(2)对于饮料：天然甜味的果汁、糖、甜饮料、甜点应该少食；而高果糖、玉米糖浆调味的苏打水、其他饮料或食物应禁食。(3)对于酒类：啤酒对尿酸的影响几乎尽人皆知，但仍有患者认为白酒不受限制。ACR的建议是：对于病情进展、控制不佳、反复发作者应该禁止任何量的酒[15]。

虽然非药物治疗的重要性已被逐渐重视，但接近一半的患者仍认为嘌呤含量高的蔬菜对痛风不利，不足2成的患者了解富含果糖的水果、含糖饮料不利于痛风病情控制[17]。而这些错误认识大部分是来自于医师，部分医师对新观点未及时掌握，导致了患者错误观点的延续。

非药物治疗非常重要，贯穿痛风治疗的始终。但临床上也发现，有患者过度依赖饮食控制，这也是不可取的，因为饮食来源的尿酸仅占总体的1/5；研究显示，良好的饮食控制，仅能使尿酸降低1 mg/dl。因此，非药物治疗是重要的基础，但真正要达到治疗目标，还需要正规药物治疗。

2.2 急性期痛风性关节炎治疗 该期需根据关节疼痛的程度和受累关节的数量选择治疗药物。目的是迅速控制急性炎性反应，减轻痛苦，此期间应卧床休息、抬高患肢并予局部冷敷，此举有利于减少滑膜渗液量和缓解关节痛。2012年ACR痛风指南推荐：急性痛风发作后24 h内就应该给予药物治疗，急性发作期已使用的降尿酸药物可继续使用，非甾体类抗炎药、糖皮质激素、秋水仙碱均为急性关节炎发作的一线治疗药物[16]。

秋水仙碱：目前基本摈弃了大剂量冲击的传统用法，而采取安全性更高的小剂量疗法。急性痛风性关节炎应小剂量、足疗程，起始负荷剂量为1.0 mg，1 h后服用0.5 mg，12 h后最多可用到0.5 mg， 3次/d。较既往指南明显降低了秋水仙碱的推荐用量，既提高耐受性、减少不良反应，又不影响疗效。但该药说明书未能及时更新，仍推荐为冲击量，很多人并不就医，仅按照说明书服用。

糖皮质激素：指南指出，全身或局部使用糖皮质激素前，建议首先评估受累关节数量；推荐剂量：泼尼松0.5 mg/(kg·d)，连续用药5～10 d后可直接停药；或泼尼松0.5 mg/(kg·d)，起始治疗2～5 d，于7～10 d逐渐减量直至停药。激素效果明显，但停药后易复发，必要时可合并使用秋水仙碱。因糖皮质激素的诸多不良反应，使不少医患谈之色变，目前临床用药多剂量偏小，使得疗效受到影响。对于1～2个大关节受累患者可关节内注射糖皮质激素，同时联合口服糖皮质激素或非甾体类抗炎药或秋水仙碱。

非甾体类抗炎药：强调足量，足疗程，对于伴有合并症，肝、肾功能损害的患者应减少剂量。首先考虑选用环氧化酶-2抑制剂，其具有更低的消化道不良反应发生率，如目前应用的仍是以非环氧化酶-2抑制剂为主，对于严重及顽固性病例，可以联合使用秋水仙碱，但不推荐联合糖皮质激素，其与非甾体类抗炎药合用可增加消化道溃疡、出血的可能性。

对非甾体类抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素治疗无效的难治性痛风或者有非甾体类抗炎药、秋水仙碱使用禁忌的患者，可以考虑使用新药如白细胞介素-1阻断剂(包括阿那白滞素、利那西普、康纳单克隆抗体)及肿瘤坏死因子-α阻断剂(如依那西普)。

联合用药问题：严重的急性痛风发作患者，ACR建议可联合用药，联合方案包括非甾体类抗炎药+秋水仙碱、口服糖皮质激素+秋水仙碱、关节内糖皮质激素+秋水仙碱或非甾体类抗炎药或口服糖皮质激素。

急性期是否降尿酸：2012年ACR指南首次提出，急性发作期可在有效抗炎药物治疗的基础上采取降尿酸治疗，这有别于以往指南建议的急性关节炎症状缓解后2周开始降尿酸治疗。因考虑到我国尚不能进行规范而有效的抗炎治疗，国内专家多倾向于后者。

2.3 非急性期降尿酸治疗 在过去的10年或更长时间，对痛风患者这一时期的管理几乎处于空白，尿酸控制率极低，达标率几乎更谈不上。

慢性期治疗是以降低血尿酸水平为主要目标，同时对痛风石及肾脏疾病等并发症进行治疗。对于降尿酸的时机，2012年ACR痛风指南首次提出在有效抗炎前提下，可于急性期立即开始；但国内多数专家认为，尿酸控制是长期任务，为减少痛风的再次发作风险，可待急性期症状缓解(大于2周)后再开始降尿酸治疗；血尿酸控制目标为<6 mg/dl，更有利于控制痛风的症状和体征，<5 mg/dl则有利于痛风石的溶解。

降尿酸应预防痛风发作：在降尿酸初期往往因医生忽视预防痛风发作的用药，或者是用药时间过短，导致患者在降尿酸过程中急性发作。 首选预防复发的药物是秋水仙碱，剂量为每次0.5或0.6 mg，每天1 次，如有中、重度肾功能损害或药物相互作用，剂量进一步降低，慢性痛风性关节炎主张小剂量长疗程，同时注意药物的不良反应。小剂量非甾体类抗炎药联合质子泵抑制剂或其他消化性溃疡抑制药也可作为一线选择。对秋水仙碱和非甾体类抗炎药不能耐受、有禁忌证或无效的患者，指南建议用小剂量强的松或强的松龙(10 mg/d)预防痛风复发。疗程至少6 个月，即体检没有痛风石的患者，在达到尿酸目标值后3 个月；以前有痛风石的患者，体检痛风石消失，并达到尿酸目标值后6个月停药。

降尿酸的药物选择：2012年ACR指南首次将黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布索坦同时推荐为一线降尿酸治疗的药物，但对于慢性肾脏疾病4期及以上患者，非布索坦仍缺乏安全性数据。为减少开始降尿酸治疗不当导致急性痛风的复发，初始的别嘌呤醇剂量一般不超过100 mg/d，如果伴有中度至重度慢性肾功能不全，则初始剂量应小于50 mg/d，2～5周后逐渐增加剂量至达标。

别嘌呤醇有引发超敏反应的风险，一旦发生临床致死率高，应特别注意。别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原(HLA)-B*5801密切相关，亚裔人群的阳性率明显高于白人，故而发生超敏反应的风险更大。因此，建议亚裔人群在应用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测。目前我国仅有极少数医院具备该项检测能力，故而临床医生在开具别嘌呤醇处方前，应详细了解患者该药物的应用史，尽可能避免超敏反应发生。非布司他于2013年在中国上市，推荐起始剂量为40 mg，每日1次，2周后血尿酸水平仍不低于6 mg/dl，则增至80 mg，每日1次。该药物降尿酸效果显著，且没有超敏反应发生风险，但由于价格较贵，并不能成为中国众多医师的首选。

促进尿酸排泄的药物主要是苯溴马隆、丙磺舒。指南推荐：苯溴马隆起始治疗剂量为50～100 mg qd；在美国，因苯溴马隆可导致肝功能衰竭，美国食品药品监督管理局禁用该药，故2012年ACR指南中未提及，但在欧洲、英国、日本等其他国家或地区的指南或共识中，都对该药的良好疗效和安全性给予了肯定。苯溴马隆不能用于有尿路结石的患者，临床医师应注意询问肾结石病史或者建议患者进行结石筛查后再开始降尿酸治疗；增加尿酸排泄同时应注意碱化尿液，以促进尿酸溶解和排出。2013年中国痛风专家共识推荐丙磺舒0.25 g，每日2次，1周后可增至0.5 g，每日2次[18]。

对于单药治疗不能控制血尿酸达标的患者可以考虑上述两类药物联合治疗，或者其他排尿酸药物(符合适应证)补充应用，如氯沙坦、非诺贝特，故而痛风合并高血压或高甘油三酯血症的患者，可优先选用上述药物。

2.4 相关代谢危险因素或代谢病的干预 2012 ACR指南建议，对于每一位确诊为痛风患者，都应积极寻找有可能纠正的影响尿酸生成或排泄的原因及伴发病，如肥胖、饮食因素、酗酒、代谢综合征、2型糖尿病、高血压、高血脂、引起血尿酸水平升高的药物、肾结石病史、慢性肾脏疾病、遗传基因及中毒等。尽量避免应用有可能导致HUA的“非必需”药物，如噻嗪类利尿剂和袢利尿剂等; 在一些情况下(如心功能衰竭的患者)必须应用利尿剂时，应注意监测血尿酸水平及关注痛风的发作。

综上，痛风是一种常见、慢性、代谢性疾病，涉及多个系统，需要长期治疗；鉴于目前在痛风和HUA管理上存在很多误区，应加强指南的推广、医生的培训、多学科协作共同管理；通过科普宣传，提高患者对疾病的认知，帮助患者改变生活方式并能合理长期用药。

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Standardizationofdiagnosisandtreatmentofgoutactingonguidelines

SunLirong.

DepartmentofDiabetesandGout,KeyLaboratoryofHormonesandDevelopment(MinistryofHealth),TianjinKeyLaboratoryofMetabolicDiseases,TianjinMetabolicDiseasesHospital&TianjinInstituteofEndocrinology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

Correspondingauthor:SunLirong,Email:sunlirong10@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.02.001

300070 天津医科大学代谢病医院糖尿病痛风科，天津医科大学代谢病医院内分泌研究所，卫生部激素与发育重点实验室， 天津市代谢性疾病重点实验室

孙丽荣，Email：sunlirong10@sina.com

2016-02-08)