尿肾损伤分子-1的检测对造影剂肾病早期诊断的临床意义

白寿军 王亚琨 朱迎春 查芳芳 吴莲叶

复旦大学附属中山医院青浦分；肾内科，上海201700

尿肾损伤分子-1的检测对造影剂肾病早期诊断的临床意义

白寿军 王亚琨 朱迎春 查芳芳 吴莲叶

复旦大学附属中山医院青浦分；肾内科，上海201700

目的探讨冠脉造影后患者的尿肾损伤分子-1（KIM-1）浓度对造影剂肾病早期诊断的临床意义。方法选取复旦大学附属中山医院青浦分；2014年4月耀2015年5月行冠脉造影术及PCI术患者179例，用苦味酸速率法检测术前24 h内及术后24、48、72 h时血清肌酐（Scr）的浓度，用ELISA法检测术前及术后2、6、12、24、48、72 h时尿KIM-1的浓度，所有患者用非离子型低渗造影剂。根据造影剂肾病（CIN）诊断标准，将以上患者分为CIN组和非CIN组。结果CIN组17例，非CIN组162例，CIN总发生率为9.49%曰CIN组，尿KIM-1在术后2 h开始升高，24 h达高峰，48 h开始下降，与术前比较差异有统计学意义（P<0.05）曰Pearson相关分析结果示KIM-1与肌酐变化呈正相关（r=0.214，P=0.037）。在非CIN组，尿KIM-1各个时间段浓度与术前比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论在造影剂肾病中，尿KIM-1浓度的变化早于Scr，可能作为其早期诊断的一种新的标志物。

造影剂肾病；肾损伤分子-1；冠脉造影；经皮冠状动脉治疗术

近几十年来，随着放射诊断技术和介入治疗的发展，人口老龄化，接受造影剂的高龄患者中合并心、脑、肾病变，造影剂肾病（contrast induced nephropa-thy，CIN）已成为医院获得性急性肾损伤（AKI）的第三大病因[1]，高危人群中发生率高达20%，一旦发生CIN，患者住；期间的死亡率明显增加、住；时间延长及费用增加[2]。目前，临床上诊断肾损伤最常用的生化指标仍然是血清肌酐（Scr），但其受多种因素影响，一般在肾损伤后1耀2 d才升高，既不敏感，也不能反映肾功能受损的部位[3]。本文探讨肾损伤分子-1（KIM-1）这一新型生物标志物在造影剂肾病早期诊断中的意义，现报道如下；

1 料与方法

1.1 一般资料

选取2014年4月耀2015年5月在复旦大学附属中山医院青浦分；（以下简称"我；"）心内科接受冠脉造影术及经皮冠状动脉治疗术的住；患者179例，其中男102例，女77例，年龄35耀78岁，平均（61.1依12.5）岁。

纳入标准；淤使用低渗非离子型的造影剂曰于术前静脉滴注碳酸氢钠125mL、术前2 h口服0.9%生理盐水300 m L水化，术后1 m L/（kg窑h）连续静脉补液6 h曰盂术前、术后可服用抗血小板聚集药物曰榆停用ACEI/ARB类药物。

排除标准:淤术前Scr逸1.5 mg/mL曰于术前、术后发生低血压、严重灌注不足患者曰盂术前1周、术后内3 d加用ACEI/ARB、NSAIDS或其他肾毒性药物曰榆造影剂过敏者曰虞依从性差者。

1.2 造影剂肾病诊断标准

根据2007年欧洲泌尿生殖影像学学会造影剂安全委员会（ESUR）提出的CIN诊断标准及中国专家共识，本研究CIN的诊断标准；冠脉造影术后24耀72 h内出现肌酐相对于基础值升高逸50%或者绝对升高>44.2滋mol/L。eGFR的计算依据2009年美国CKD流行病学合作组推荐的CKD-EPI公式[4]，具体见下表1。

表1 CKD-EPI公式（mL/min）

1.3 检测方法

收集患者术前、术后24、48、72 h血标本，送医院生化室，用于检测血肌酐水平（日立-7600型全自动生化分析仪），收集术前及术后2、6、12、24、48、72 h尿，离心后-20益冰箱保存，用于检测KIM-1的浓度，尿KIM-1检测采用双抗体酶联免疫吸附试验（ELISA）测定（试剂盒购自上海迪奥生物技术公司，R驭D进口分装）。

1.4 结果判断

尿KIM-1的浓度与术前比逸3为阳性结果，临床上考虑造影剂肾病。

1.5 统计学方法

采用统计软件SPSS 13.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数依标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验曰重复测量的计量资料比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用字2检验。相关性采用Pearson直线相关分析。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 果

2.1 CIN的发病率

179例患者中，17例诊断为CIN，发病率为9.49%（17/179），其中年龄跃65岁13例，占76.4%，平均年龄为（68.0依4.2）岁曰eGFR臆60 mL/min 12例，占70.5%曰糖尿病9例，占52.9%曰高血压13例，占76.4%。

2.2 Scr的变化

非CIN组患者术后24、48、72 h时Scr值较术前升高均未达44.2mmol/L或超过25豫曰CIN组术后48 h Scr较术前升达到44.2 mmol/L或超过25豫符合CIN诊断标准。见表2。

表2 各组患者各时间点Scr水平（mmol/L，

表2 各组患者各时间点Scr水平（mmol/L，

组别例数0 h 24 h 48 h 72 h CIN组非CIN组17 162 79.2依12.6 69.1依14.7 86.5依16.6 68.6依12.4 128.5依9.4 68.2依12.3 111.1依20.5 71.9依10.8

2.3 尿KIM-1浓度的变化

在CIN组，尿KIM-1的浓度2 h开始升高，24 h达高峰，48 h开始下降，与术前及各时间咖之间比较，差异均有统计学意义（P<0.05）曰而在非CIN组，术后尿KIM-1浓度与术前及各个时间咖之间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见图1。

图1 冠脉造影术前后不同时间尿KIM-1浓度

2.4 尿KIM-1的浓度与Scr的相关性

CIN患者尿KIM-1变化与Scr变化呈正相关（r= 0.214、P=0.037）。非CIN患者，尿KIM-1变化与Scr无相关性（r=0.013、P=0.617）。

3 论

CIM已经成为医院获得性AKI第三大病因，一旦发生CIN，患者住；期间的死亡率明显增加、住；时间延长及费用增加。在相关危险因素中，年龄（跃70岁）、有肾脏基础病（Scr跃1.5mg/dL）、糖尿病、高血压、脱水状态和NSAIDS类药物应用等，由于检查和治疗的需要，造影剂在临床广泛的使用，CIN可发生在医院各个科室，而心脏介入治疗技术迅速发展，心内科是CIN主要发生科室，近年来有报道，普通人群发生率1%耀2%，高危人群发生率达到50%[5-7]，所以本研究选择在心内科。本研究发现；179例冠脉造影术/PCI术后CIN发生率为9.49%，高于国内某些医院[8]，可能与患者年龄有关。据官方统计，2013年中国平均寿命最高是上海，男性为80.2岁、女性为85.2岁，老龄人口达25%耀28%，且我；在郊区，就诊患者中老龄患者较多，发生CIN 17人中，年龄跃65岁13例，占76.4%，eGFR下降也是一个重要因素，eGFR臆60mL/min 12例，占70.5%，其他因素中糖尿病、高血压也不可忽视，研究报道年龄和基础肾脏病是两个独立的危险因素[9]。

Scr仍然是国内外临床上诊断CIN的标准，因Scr受年龄、性别、人群、饮食、肌肉指数、高血压、糖尿病、动脉硬化及肾小管分泌等因素的影响，而且在eGFR下降到50%才升高，既不敏感，也不能反映肾功能受损的部位。为了实现对AKI的早期诊断、治疗评价和改善预后，对AKI诊治的血清学指标和尿液生物学标志物已经成为研究的热咖。国外已有研究发现，部分血清学指标和尿液生物学标志物单独或联合检测有助于早期诊断和判断预后，如血清cystatin C、尿NGAL、酌干扰素、IL-18等[10]，由于样本量较小，或局限于重症监护患者、手术后或器官移植术后患者的研究结果，其临床意义和推广价值进一步研究评价。

KIM-1是近曲小管上皮细胞与肾脏再生有关的黏附因子，在正常肾组织中几乎不表达，但在缺血及肾毒性损伤后，去分化近曲小管上皮细胞中表达增高，从尿中排出[11-13]。在不同毒物诱导肾毒性动物模型中，肾损伤机制虽不同，但在肾损伤早期都能检测到KIM-1，而Scr水平尚无明显变化[14]。动物研究也证明，小鼠尿液中KIM-1水平升高，先于Scr、BUN、NAG、尿糖、尿蛋白等指标的变化[15]。临床前瞻性研究发现，在急性肾损伤、慢性肾脏病进展和IgA肾病进展中，在患者的尿液中，可检测到KIM-1，可以作为预测肾脏病进展的标志物，其特异性和敏感性高于Scr等标志物，并对蛋白尿和肾间质损伤具有较高的相关性性[16-20]。CIN主要发病机制是肾小管上皮细胞直接毒性效应、肾脏髓质缺血性损伤和肾小管梗阻，CIN是急性肾损伤较常见的一种类型，故尿KIM-1检测可能为CIN早期诊断指标。

本研究发现；尿KIM-1在CIN患者2 h开始升高，超过正常值的3倍，24 h达到高峰，48 h开始下降，数值仍然高出正常值10余倍，并持续到72 h，而未发生CIN患者尿KIM-1在各个时间咖均无明显升高，这说明尿KIM-1在CIN过程中有明显的变化，为CIN早期诊断和预后提供依据。国外一些研究发现尿KIM-1在6 h开始升高，36 h内维持较高的水平[11]，与本研究结果较为相似。尿KIM-1在CIN的早期有变化，明显升高比Scr早20 h，持续时间较长，72 h内仍然有意义，其变化与常用的CIN诊断指标Scr变化有何关系。Pearson相关分析结果进一步发现；尿KIM-1的浓度与Scr呈正相关（r=0.214、P=0.037）。以上结果表明；在CIN中，尿KIM-1升高早于Scr，且变化与Scr有明显相关性，可能是很好诊断CIN的一个较为可靠的生物标志物。因尿标本与血标本比较，便于收集，如果被大样本多中心证实尿KIM-1在CIN诊断的可靠性，临床上加以推广，能够早期诊断CIN，减少住；死亡率、住；时间和住；费用。

国内外报道，尿KIM-1在各种AKI中有升高的现象，因CIN也是AKI的一种，尿KIM-1在CIN早期诊断的特异性和敏感性如何，其诊断标准是多少，能否联合其他尿或血的生物标志物，更加方便或准确诊断CIN，将进一步做临床观察。

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Study of early diagnosis of patients w ith contrast induced nephropathy by kidney injury molecule-1 in urine

BAIShoujun WANG Yakun ZHU Yingchun ZHA Fangfang WU Lianye
Departmentof Nephrology,Qingpu Branch Hospital of Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 201700,China

Ob jective To explore the effect ofmonitoring the kidney function by kidney injury molecule-1(KIM-1)on early diagnosis of contrast induced nephropathy(CIN)after the coronary angiography(CAG).M ethods From April 2014 to May 2015,in Qingpu Branch Hospital of Zhongshan Hospital,the clinical data of 179 patients with CAG/PCIwere collected.The blood samples were collected before the procedure within 24 h and at 24,48,72 h after the operation, while the urine samples were collected before the procedure and at 2,6,12,24,48,72,48 h after the operation.Scr levels in blood were tested by picric acid ratemethod;KIM-1 levels in urine were tested by ELISA.The patients were divided into CIN group and non-CIN group according to the diagnostic criteria of CIN.Results The CIN group had 17 patients,and the non-CIN group had 162 patients,the incidence rate of CIN was 9.49%.In CIN group,KIM-1 levels in urine began to rise at 2 h after the operation,reached the peak level at 24 h,and decreased at 48 h,compared with that before the operation,the differenceswere statistically significant(P<0.05).The result of Pearson correlation anal-ysis showed that the level of KIM-1 had a positive correlation with Scr（r=0.214,P=0.037).In non-CIN group, KIM-1 levels at different time pointswere compared with each others and before the operation,the differenceswere not statistically significant(P>0.05).Conclusion To comparewith Scr,KIM-1 is a better biomarker in terms of early di-agnosis of CIN.

Contrast induced nephropathy;Kidney injury molecule-1;Coronary angiography;Percutaneous coronary therapy

R692.9

A

1673-7210（2016）05（c）-0173-04

；2016-01-27本文编辑:苏畅）

上海市科学技术委员会科研计划项目（13ZR140 7200）曰上海市卫生局科研课题计划（20124231）曰上海市青浦区科学发展基金项目（青科发2012-4）。

白寿军（1972.12-），男，博士，副主任医师，硕士研究生导师，复旦大学附属中山医院青浦分；肾内科主任曰研究方向；慢性肾脏疾病的发病及防治。