眼科临床局部用药的眼表毒性

谢艳利　周克相

摘要：本文分析了眼科临床滴眼剂的眼表毒性及作用机制，针对滴眼剂安全使用及注意事项进行详细探究。

关键词：眼科；局部用药；眼表毒性

1 眼科临床滴眼剂的眼表毒性及作用机制

1.1抗生素 抗生素滴眼剂主要损害结膜和角膜。结膜损害多表现为乳头及滤泡的增生增厚及瘢痕化。角膜损害多见浅层点状角膜上皮混浊。相关研究认为病变早期角膜上皮呈细小点状混浊，无强烈眼部刺激征，随着用药时间延长及毒性程度加深，角膜上皮会出现点状糜烂、水肿，进而表现为假树枝状角膜溃疡，甚至角膜融解与穿孔，从而严重影响视功能。也有学者认为氨基糖苷类药物眼局部过量应用可有结膜、视网膜毒性。而喹喏酮类则会通过干扰线粒体DNA合成引起角膜基质细胞的凋亡，且喹诺酮类还可促进角膜基质金属蛋白酶的表达，从而增加角膜穿孔的风险。另外机体方面也是不可忽略因素，如幼儿及老人的代谢能力较低，则更易产生不良反应；不同的种族，药物在体内代谢所需酶的活性不同，则不良反应的发生亦不尽相同。

1.2抗青光眼药 抗青光眼类药物，如毛果芸香碱、β-受体阻滞剂及肾上腺素激动剂等，长期应用会致结膜炎性反应，表现为结膜上皮杯状细胞减少，巨噬细胞、淋巴细胞及成纤维细胞增加。而长期使用多种抗青光眼药物，还可使小梁组织受到炎性细胞浸润，造成毒性病理损害。相关研究人士对29例（35只眼）药物毒性角膜病变患者的眼药使用情况进行了回顾性分析，在所统计的药物中，抗青光眼药物位居第七位。此外，一些研究人员对18例原发性开角型青光眼患者抗青光眼药物治疗后，发现使用噻吗洛尔、溴莫尼定和布林佐胺等滴眼液2个月即可降低患者泪膜稳定性，至3个月时可引起结膜上皮损伤。另外，泪液中胰岛素缺乏可能是泪膜不稳定的原因之一，有研究表明长期使用抗青光眼药物的患者泪液中胰岛素减少、泪膜稳定性下降，因此，减轻此类患者的眼表症状可采取胰岛素局部治疗[1]。

1.3糖皮质激素类 糖皮质激素（GC）具有良好的抗炎、抗免疫、抗毒作用，且价格低廉，使用极为广泛。眼科临床上，GC的作用已得到高度认可，眼表急性炎症及干眼、急性浅层巩膜炎及巩膜炎、葡萄膜炎、视网膜疾病、视神经炎、外伤性视神经病变、眼科手术后等均可使用，且具有较高的临床指导意义。然而，在发挥其治疗作用的同时，它对眼局部甚至全身产生的副作用也相继出现。GC引起的眼压升高是眼科临床最常见的不良反应，严重者可导致糖皮质激素性青光眼。其引起眼压升高的机制相当复杂，相关研究认为可能包括小梁细胞外基质堆积、细胞水通道蛋白-1表达受影响、细胞骨架的改变、细胞表面糖皮质激素β受体表达降低及表皮生长因子表达受抑制等。另外，GC还可导致亚临床型结膜炎性反应及继发后囊下白内障。激素诱导白内障机制目前尚不清楚，一些研究人员考虑可能为激素分子与晶状体分子的赖氨酸残基共价结合从而导致晶状体混浊。

由于GC存在诸多副作用，临床上，如何增强激素治疗作用，并减少其副作用已然成为研究焦点。同时，医生应对长期使用GC的患者做好宣传。

1.4非甾体类消炎药 非甾体类消炎药（NSAIDS），能抑制前列腺素的合成并具有稳定细胞膜的作用，它可以减轻炎症和疼痛，是一种解热、镇痛、抗炎药物，此类药物在眼科临床使用广泛。在某些方面，NSAIDS滴眼液比上述的糖皮质激素更有优势，且无糖皮质激素性青光眼的危险。NSAIDS滴眼液不仅能抗炎镇痛，且改善患者主观症状的效果较为显著，并具有抑制术后并发症的作用。临床上，常用的NSAIDS滴眼液包括普拉洛芬、双氯芬酸钠等。在不良反应方面，部分长期使用NSAIDS滴眼液的患者出现眼部疼痛流泪、结膜充血水肿等症状，个别患者还出现角膜上皮损伤、点状角膜炎等，较为严重者则出现了不同程度角膜溃疡及角膜穿孔。

基于使用NSAIDS滴眼液后出现以上不良反应的严重性，对患有干眼、角膜炎、角膜上皮缺损等眼表疾病的患者应慎用此类药物。另外，其他相关危险因素亦不能忽视，如糖尿病或自身免疫性疾病患者，角膜上皮易出现缺损且损伤愈合较缓，故也应慎用。临床上，一旦出现毒性反应，应立即停用，并积极进行相应治疗[2]。

1.5局部麻醉剂 临床上使用的4g·L-1奥布卡因，作用较迅速，其麻醉深度、麻醉持续性及角膜安全性等均可，且对瞳孔的调节能力、眼压的变化等几乎无影响，反复多次的频繁使用本品制剂也可能导致各类角膜病变甚至角膜严重损害。一些研究发现，10g·L-1盐酸丁卡因，由于其脂溶性高，穿透性强，与神经组织能结合较快且牢固，故其麻醉作用较强，但其毒性作用也相对高出数倍乃至数十倍，眼科临床若长期使用本品制剂，将会导致角膜瘢痕形成或永久性混浊等各种并发症。我们既要看到眼表局部麻醉剂的优点，又要注意合理使用，且应时常提醒自己，在各类眼病的治疗过程中，对眼表的保护是十分重要的。

1.6防腐剂 防腐剂是一类防止或限制微生物生长与繁殖的化学药品，其主要作用是保证药剂质量。防止微生物污染的方法很多，其中防腐剂的正确选择及合理使用是保证滴眼剂微生物质量的重要措施。目前常用防腐剂主要有：①尼泊金类，主要为羟苯乙酯；②醇类，常用的有苯甲醇等；③有机酸，主要为山梨酸；④酚类，常用的为苯酚；⑤铵类，常用的为苯扎溴铵和苯扎氯铵。临床应用的大部分滴眼液均含防腐剂，有流行病学研究表明，13%的医源性角结膜炎中，滴眼液中所含的防腐剂是引起眼表毒性的重要因素之一。

2 滴眼剂安全使用及注意事项

滴眼剂是眼科最常用的给药方法，在眼部疾病的治疗中发挥了极其重要的作用，正确合理使用滴眼剂有助于恢复眼部疾患。但由于人们对其使用安全性并未引起重视，普遍存在非合理使用滴眼液的现象，故较为容易引起不良反应，甚至引起药源性眼病。

避免药源性眼病，应做到准确诊断原发病、熟悉各类眼病临床特点、充分了解各种滴眼剂的眼表毒性。临床上，药源性眼病一经诊断，最首要的措施是立即停止正在使用的滴眼剂，可改用低毒性药物，并适量使用不含防腐剂的人工泪液或口服替代药物，相关研究认为还可合并使用角膜上皮生长因子。预防药源性眼病，应做到避免重复用药，避免随意增加药物使用频率与周期，并要对各种滴眼液及其防腐剂的毒性有正确认识[3]。

与此同时，还应加强民众对眼科用药知识的宣传及用药监督。另外，药品说明书是临床指导用药的重要信息资料，医生在患者购买和使用滴眼液之前应告知患者必须详细阅读药品说明书，并严格按照药品说明书用药，不可自行过量过久使用。为保证滴眼液的质量，医生还应告知患者必须严格遵守药品说明书上所示的保存方法，对滴眼剂进行避光、密闭、低温冷藏等处理。

参考文献：

[1]许菲.滴眼药物眼表毒性的临床研究[D].山东中医药大学，2010.

[2]迟来婷，曲利军.药物的眼表损害[J].中国中医眼科杂志，2014（04）：304-308.

[3]刘凌，刘博，陈国海.滴眼剂药物毒性角膜损害分析[J].中国现代应用药学，2012（08）：759-761.

编辑/周芸霏