同型半胱氨酸与中老年男性缺血性心脑血管疾病的相关性研究

苏征佳 杜萱 张奇 王芳

[摘 要] 目的 探讨血浆同型半胱氨酸水平与中老年男性缺血性心脑血管疾病的相关性。方法 前瞻性连续入选既往无冠心病及脑卒中病史的中老年男性343例，随访7年，记录患者一般资料及7年缺血性不良事件发生率。结果 1）缺血性心脏病组的血浆同型半胱氨酸水平略高于未发生缺血性心脏病组，但差异无统计学意义（13.06μmol/L vs 12.38μmol/L，P>0.05），而缺血性脑卒中组血浆同型半胱氨酸水平显著高于未发生组（14.25μmol/L vs 12.18μmol/L，P<0.05）。2）高同型半胱氨酸血症组发生缺血性心脏病例数高于对照组，但是差异无统计学意义（P>0.05）。高同型半胱氨酸血症组发生缺血性脑卒中例数明显高于对照组（P<0.05）。3）单变量Logistic回归分析，结果提示发生缺血性脑卒中的人群年龄大，体质指数高、肌酐高，有吸烟史、高血压史和高同型半胱氨酸血症。结论 同型半胱氨酸与中老年男性缺血性心脏病的发病率无相关性，与中老年男性缺血性脑卒中发病率有显著相关性，但对预测缺血性脑卒中的危险度弱于传统致心脑血管疾病危险因子。

[关键词] 同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血症；缺血性心脏病；缺血性脑卒中

中图分类号：R54；R743文献标识码：B文章编号：1009-816X（2016）04-0297-04

缺血性心脑血管疾病是当代社会致残和致死的主要原因之一[1，2]。近年来，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的研究进入心脑血管领域的视线，既往研究发现，高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHcy）与中青年男性高血压、急性心肌梗死、脑梗死等发生有关[3]。本研究旨在探讨血浆Hcy水平升高在中老年男性心脑血管疾病发生中的作用和预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料：前瞻性连续筛选2008年1月至12月期间，在本院老年病科，既往无冠心病及脑卒中病史、年龄51～80岁的男性患者。排除长期服用维生素类药物或激素类药物、严重心肺肝肾功能损害、贫血、感染、甲状腺功能异常、严重老年痴呆和精神异常者以及恶性肿瘤和免疫系统疾病患者。最终入选343例，门诊及电话随访7年。

1.2 方法：详细记录患者基础病史、年龄、身高、体重，计算体质指数[BMI（kg/m2）]。采用汞柱式血压计测量患者入院时静息状态下的右上肢收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。所有患者均于入院次日清晨6：00静息状态下抽取空腹肘静脉血，测定空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肌酐、尿酸、尿素氮、Hcy、叶酸、维生素B12。正常血浆Hcy水平为5～15μmol/L，≥15μmol/L称为HHcy[4]。所有患者出院后接受门诊或电话随访7年，记录其新发缺血性心脑血管不良事件的情况。缺血性心脏病包括稳定性心绞痛和急性冠状动脉综合征[5]。缺血性脑卒中是指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织缺血性坏死或软化[6]。事件诊断依据来自于临床住院病史、实验室检查记录，包括心电图、冠状动脉造影、头颅CT或MRI记录及相应诊断。

1.3 统计学处理：应用SPSS17.0版计算机软件包对数据进行统计学分析。计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料用例数或%表示，组间比较采用卡方检验。缺血事件预测因素分析应用单因素Logistic回归和多因素逐步Logistic回归。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 缺血事件组和无缺血事件组基线情况比较：在7年随访中，59例发生缺血性心脑血管不良事件，其中缺血性心脏病16例（急性ST段抬高型心肌梗死4例、不稳定型心绞痛6例、稳定型心绞痛6例），缺血性脑卒中40例，缺血性心脏病合并脑卒中3例。

发生缺血事件组与无缺血事件组基线情况比较见表1，两组在年龄、吸烟史、高血压史、叶酸水平比较差异有统计学意义（P<0.05或<0.01）。缺血事件组的血浆同型半胱氨酸水平略高于无缺血事件组，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 缺血事件组亚组和无缺血事件组间血浆Hcy水平比较：缺血性心脏病组的血浆Hcy水平略高于无缺血事件组，但差异无统计学意义（13.06±9.22μmol/L vs 12.38±6.46μmol/L，P>0.05），而缺血性脑卒中组血浆Hcy水平显著高于无事件组，差异有统计学意义（14.25±6.65μmol/L vs 12.18±6.15μmol/L，P<0.05）。

2.3 HHcy与缺血性心脏病及脑卒中的关系：HHcy组（≥15μmol/L，n=107）发生缺血性心脏病比例高于Hcy水平正常组（<15μmol/L，n=236），但差异无统计学意义（P>0.05）。但HHcy组发生缺血性脑卒中显著高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

为进一步分析HHcy是否为缺血性脑卒中的独立危险因子，以表1中各参数为自变量，缺血性脑卒中事件为应变量，进行单变量Logistic回归分析，结果提示发生缺血性脑卒中的人群年龄大、BMI高、肌酐高，有吸烟史、高血压史和HHcy，见表3。

2.4 血浆Hcy水平和其他危险因素的关系：见表4。以无缺血事件组为样本进行相关性分析表明，血浆Hcy水平与年龄、血肌酐正相关，与叶酸、维生素B12负相关，提示Hcy水平随着年龄的增大、肾功能的下降、叶酸和维生素B12的降低而升高。另外，我们还发现有吸烟史者的同型半胱氨酸水平显著高于无吸烟史者（13.35±6.88μmol/L vs 11.91±5.71μmol/L，P<0.05）。

3 討论

Hcy是腺苷蛋氨酸酶水解反应所生成的一种含巯基的氨基酸，在体内主要以还原型、胱氨酸（氧化型）、混合氧化型等形式存在，在血浆中有游离和蛋白结合体两种。1969年McCully首次报道了HHcy为动脉粥样硬化的一项危险因素[7]，此后大量回顾性研究证实Hcy和心脑血管疾病之间有因果关系，Hcy升高是健康人群发生缺血性心脏病和脑卒中的独立预测因子，荟萃分析发现，Hcy每升高5μmol/L，男性冠状动脉疾病发病率增加60%，女性增加80%，作用相当于胆固醇水平升高0.5mmol/L，Hcy的浓度每降低3mmol/L可减少缺血性心脏病16%，脑卒中24%[8，9]。近年来，前瞻性研究的结果却不完全一致，一些研究认为Hcy水平升高与冠心病和脑卒中呈显著正相关[10，11]，但也有许多研究发现两者没有相关性。

本研究对中老年男性人群随访7年，发现HHcy与缺血性心脏病发病率无相关性，与缺血性脑卒中显著相关。回归分析的结果提示，对于既往无缺血事件的人群，HHcy是發生缺血性脑卒中的危险因素，但HHcy对缺血性脑卒中的预测作用弱于年龄和高血压。同样，中国高血压人群的一项前瞻性研究发现，HHcy是缺血性卒中的危险因素，但是与冠心病无相关性[12]。另一项针对5488名高血压患者的前瞻性研究提示，高血压患者平均随访2.7年，Hcy每升高5μmol/L脑卒中发生率增加1.15倍[13]。

我们的研究发现，血浆Hcy水平随着年龄的增大、肾功能的下降、叶酸和维生素B12的降低而升高，有吸烟史者的Hcy水平显著高于无吸烟史者，但是与BMI、血压、TC、TG、HDL、LDL和FPG等指标无相关性。这与国外的研究基本一致，Hcy水平可由多种因素引起的，包括叶酸、维生素B不足、伴有动脉粥样硬化性疾病、糖尿病和各种药物。通过补充叶酸、维生素B6和B12可降低Hcy水平，然而Hcy水平降低与缺血性事件的风险降低是否相关仍然是争论的主题[14]。12项随机对照研究的荟萃分析结果提示通过服用维生素B6、B9或B12降低Hcy水平并不能预防心血管事件[15]。甚至有研究报道，伴有多种疾病的老年患者，升高或者降低血清Hcy均增加患者的死亡率[16]。这些结果均表明，Hcy可能只是一个标志物，而不是一个致病因素。目前，除了部分研究提示补充Hcy水平可能起到预防脑卒中的作用，没有证据证明可减少心血管疾病的风险，因此欧洲的指南不推荐补充叶酸和其他维生素来预防心血管疾病，美国的指南也没有将Hcy纳入危险因素[17，18]。

本研究由于样本量较小，可能存在偏差，纳入观察的人群年龄偏大且均为男性，可能合并全身动脉硬化等基础疾病的概率较高，从而可能对研究结果有一定影响。血浆Hcy水平在女性患者中与缺血性心脑血管疾病的相关性还需要研究证实。

总之，当前研究发现，Hcy与中老年男性冠心病的发病率无相关性，与中老年男性缺血性脑卒中发病率有显著相关性，但对预测缺血性脑卒中的危险度弱于传统致心脑血管疾病危险因子。

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