心房颤动与炎症的相关性研究进展

白亚静 吴金花 杨杨

[关键词] 房颤；炎症；炎症因子

中图分类号：R541.7文献标识码：A文章编号：1009-816X（2016）04-0294-04

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床上较为常见的心律失常，其发病率随着年龄的增高而不断上升，65岁以上人群发病率为7.2%，80岁及以上人群发病率高达5.1%～15%[1]。

AF是血栓栓塞和脑卒中的主要危险因素，尤其是在患有冠心病、高血压、糖尿病的高龄患者中，栓塞的发生率和危险性更高。另外AF也可引起心力衰竭、心室颤动及猝死等严重后果，严重影响人们的身体健康和生活质量，同时也给家庭和社会造成沉重的经济负担。1997年，Bruins等[2]首次报道了AF可能与炎症之间存在相关性，他们发现冠状动脉旁路移植术后的患者，术后发生AF的高峰时间与机体出现炎症反应的时间相一致，证明AF与炎症之间存在一定的关系。近年来的研究也表明炎症反应与AF的发生、发展有密切的关系，有研究发现炎症反应的介质可以引起心肌细胞凋亡，并通过成纤维细胞纤维化途径的激活，改变心房的电重构和结构重构，从而导致AF[3]。

越来越多的研究表明，各种炎症因子导致的炎症反应促进了AF的发生和发展，而AF又进一步加重了炎症反应。炎症和AF之间有着非常密切的关系。抗炎治疗有可能成为治疗AF的新方法。笔者结合中外文献，对AF与炎症的相关性研究进展作一综述。

1 各种炎症因子促进AF的发生

1.1 C-反应蛋白（CRP）与AF：CRP于1930年在肺炎患者的血液中发现，是一种由肝脏分泌的急性时期反应蛋白，它能参与机体局部或全身的炎症反应，活化粒细胞、单核细胞的CRP受体，产生各种细胞因子，如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子（tumor Necrosis Factor，TNF）等，反映机体炎症的变化程度，是炎症反应的典型标志物。hs-CRP又称高敏或超敏CRP，可以更精确地测定机体炎症水平，灵敏度更高。

有学者研究发现，在孤立性AF中，hs-CRP浓度和P波离散度是相互关联的。血清hs-CRP可引起P波离散度的改变，从而介导心房电重构诱发AF[4]。一个关于CRP与AF复发的关联性研究分别研究了欧洲和亚洲人群，最后发现基线CRP水平高的患者AF的复发率较高[5]。有研究发现孤立性AF组、阵发性AF组和持续AF组CRP水平明显高于对照组，这说明AF时CRP水平升高，表明炎症反应可能与促进心房的电重构和结构重构有关，说明炎症反应参与了AF的发生和维持[6]。

hs-CRP作为临床上普遍使用的一种炎症反应的指标，不仅敏感性高并且价格便宜。在临床工作中，如果排除患者有急性炎症、组织损伤、自身免疫系统疾病等情况，hs-CRP水平升高则提示应考虑心血管疾病的可能性。综上所述，hs-CRP不仅在感染性疾病的诊断中扮演着重要角色，而且在AF的预测方面也起到了重要作用。

1.2 IL与AF：IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。目前的研究发现，许多IL不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用，如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用。目前发现的IL有35种亚型，与炎症相关的是IL-2、IL-6、IL-8。

IL-2是首次被发现的人IL，主要由活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞产生，是机体调控免疫应答的重要因子，具有广泛的生物活性，参与炎症反应。IL-2是导管消融术后AF复发的独立预测因子[7]。

IL-6是一种具有多种生物学功能的糖蛋白，主要由活化的单核巨噬细胞、T淋巴细胞以及血管内皮细胞合成。它可以诱导CRP、IL-1β、纤维蛋白原、TNF-α等急性期反应蛋白的产生，是机体重要的炎症因子。

有研究显示，在AF发生及复发时血清中的hs-CRP、IL-1等炎症因子水平增加，尤其以IL-6的水平增高为代表[8，9]。IL-6表达失调时可引起多种疾病的发生，参与了AF的发生及维持[10，11]。IL-6也可在心脏局部产生，IL-6的表达值可能是心脏炎性介质可靠的标志信息，因此有研究认为IL-6比CRP的特异性高[8]。

IL-8又称嗜中性粒细胞因子，是炎症趋化因子家族中的一种。由巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、肝细胞等合成分泌，主要参与机体的抗感染、免疫调节等方面。IL-8是白细胞重要的活化因子及趋化因子，主要是对嗜中性粒细胞有趋化和激活作用，导致组织器官的损伤。有研究表明血中IL-8水平的升高極大地增加了AF的发病风险[12]。Liuba等[13]的研究发现，永久性AF患者IL-8的水平显著升高，并且相对于阵发性AF患者，永久性AF患者有更高水平的IL-8。

综上可知，IL家族与AF的关系密切。对于IL与AF的研究，目前研究的最多的就是IL-6。IL-6是目前公认的炎症标志物，它不仅可以由活化的单核巨噬细胞、血管内皮细胞合成，也可以在心脏局部产生，比如由心脏内膜、内皮细胞产生。所以在研究有关心脏的炎症时，IL-6的测量比CRP具有更高的特异性。IL-6是AF的独立预测指标，为临床预测与判断病情提供了实验室依据。

1.3 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）与AF：MMPs是一种内源性锌依赖性酶家族，主要由成纤维细胞、单核细胞和内皮细胞等多种细胞产生。第一种MMP是由Gross和Lapiere在1962年发现的，迄今为止共发现24种，主要包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9等[14]。MMPs主要可降解细胞外基质，并参与组织重构、细胞增殖、黏附、迁移、炎症反应等，在人体的多种生理和病理过程起着非常重要的作用，并且影响心血管系统的重构，可促进白细胞聚集，趋化因子的加工处理、调控细胞因子，参与基质重建和防卫素激活过程[15]。

MMP-9是近年来发现的一种炎症因子，它是由一种肝细胞合成的急性时期蛋白，在急性炎症早期可迅速合成，炎症消退后即迅速下降。一项预测AF复发的实验表明，AF复发时血清中MMP-9、MMP-3升高。MMP-9、MMP-3可导致心房纤维化，使患者左心房容积增加，从而导致AF的发生，MMP-9、MMP-3是AF复发的独立预测因子[16]。Okumura等[17]的研究显示，在射频消融术后AF患者中MMP-2水平升高时，AF的复发率增高。进而说明AF与MMP-2导致的炎症和随后的心肌纤维化有关。

1.4 TNF-α与AF：TNF-α是由185个氨基酸组成的糖肽类，主要由单核细胞及巨噬细胞合成，是一种具有多效性的促炎性分子，广泛参与动脉硬化、免疫应答、炎症反应等生物学过程。在很多病理状态下，TNF-α的产生增多，可诱导肝细胞急性期蛋白合成，从而促进细胞增殖和分化，是一种重要的炎症因子。TNF-α增多可促使心血管疾病的发生。TNF-α可刺激心肌细胞增生肥大、凋亡，使心肌间质纤维化，最后引起心腔扩大、心肌结构重构。有研究报道TNF-α参与了AF的发生[18～21]。动物实验发现，抗TNF-α治疗能有效阻断TNF-α表达，可以减少胶原增生，减轻心房纤维化，有效缓解心肌重构，从而预防和减少AF的发生和维持[22，23]。

1.5 内皮素（endothelin，ET）与AF：ET是日本学者Yanagisaw等[24]在1988年发现的，是猪主动脉内皮细胞培养液分离纯化出的由氨基酸组成的血管活性多肽。由血管内皮细胞合成和分泌，在内皮功能受损时释放增加，具有强大的收缩血管和促进细胞增殖的功能，在心血管疾病的发生、发展中具有重要意义。ET有3种同分异构体：ET-1、ET-2、ET-3，其中以ET-1生物活性最强，ET-3生物活性最弱。ET-1主要由血管内皮细胞合成和分泌，而ET-2、ET-3则见于肾脏及神经系统。有研究发现，ET-1与其受体结合后：1）可直接作用于心血管系统，激活L型钙通道，导致心房的电重构；2）激活肾素血管紧张素系统和交感神经，引起心房纤维化，导致心房的结构重构，从而参与AF的发生和发展[25]。

big ET-1是ET-1系统中活性更可靠的指标。血浆中big ET-1的浓度是一种独立的预测因子，能预测阵发性AF患者射频消融术后的复发[26]。

2 AF进一步加重炎症反应

AF进一步加重炎症反应这一观点的证据来自于动物模型快速心房起搏的研究。在快速心房起搏的犬模型中，随着心房组织的硝基酪氨酸沉积增加，出现了细胞内Ca2+浓度的增加和有效不应期的缩短。此外，快速心房起搏的猪模型显示，心房间质的纤维化酶MMP-2和MMP-9活性增强，MMP-9mRNA表达增加以及MMP组织抑制剂（TIMP）-1和TIMP-3的活性增强[27]。Liuba等[17]的研究也发现了永久性AF患者IL-8水平显著高于阵发性AF患者。

AF与炎症相互作用的具体机制目前尚未清楚。有学者认为，心房肌发生炎症反应时激活补体系统，促进各种内皮黏附分子和细胞因子的表达，降低氮氧化物产生，参与放大局部的炎症反应，损伤心房肌细胞，从而引起AF；而AF的持续时间越长，心房肌细胞损害的程度越严重，炎症反应就越强烈。

3 炎症与心房重构

近些年的研究表明，炎症与心房重构有密切的关系，在心房重构中发挥了重要作用[28]。心房重构包括电重构和结构重构。心房电重构最早是1995年Wijffels等[29]提出的，在快速的心房刺激下心房肌发生电生理改变，心房肌的改变引起心房折返环路形成，促进AF的发生和维持。心房电重构的基础是离子通道活性的改变，即离子通道重构。心房电重构过程中涉及的离子通道包括钙离子、钾离子、钠离子通道。L型钙通道产生的钙离子内流性电流可调节心房频率依赖性动作电位时程，影响心房有效不应期，是参与心房电重构的主要离子通道。炎症反应使心肌细胞内皮一氧化氮合酶的表达量增加，它可以聚集在L型钙通道上，通过形成NO阻止钙离子通过，促进AF的发生。

Jalife等[30]研究发现炎症与心房结构重构有关。心房结构重构是指心房肌细胞和细胞间质发生一系列的病理生理改变，主要包括心肌细胞肥大、变性、坏死，心房肌间质纤维化，左心房扩大等改变。心房重构可以造成心房肌细胞排列紊乱，心房局部传导异常，使心房肌组织的收缩性降低，心房舒张期容积增大，发生折返激动，从而在心房内形成多个小折返环，促进AF的发生和维持。心房结构重构与钙激活蛋白酶水解有关，AF时由于快速心房电活动导致细胞内钙超载，激活钙激活蛋白酶，从而降解肌钙蛋白T、肌钙蛋白I等收缩蛋白，导致心房的收缩性降低，左心房内压力升高，心房被动扩张，心房增大，发生结构重构。

4 结论和展望

虽然目前AF的發病机制没有完全阐述清楚，但是很多研究证明炎症与AF的发生关系密切，是影响AF发病的重要因素。目前多项研究都证实了一些抗炎药物的应用对于AF的预防、治疗和减少复发等方面起到了积极的作用：他汀类药物除了降血脂的作用外，还有抗炎、抗增殖、抗氧化、改善血管内皮细胞功能、调节MMPs、逆转心房重构等作用，能显著降低AF的发病率[31]。糖皮质激素能有效降低CRP水平，延缓心肌组织的纤维化进程，修复炎症反应对于心肌组织的损伤，并且能够预防AF的再发和持续[32]。这些药物的应用，是治疗AF的一种新思路，能够减少甚至避免传统抗心律失常药物存在的高复发率和潜在的致心律失常作用等缺点。有效的抗炎治疗可能成为临床上治疗AF的一种新手段，但这些药物真正应用于临床还需要更大规模的临床研究，找到更确切的临床证据，才能真正造福于人类。

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