单用0.5%噻吗洛尔乳膏与联合得宝松局部注射治疗较厚的浅表型婴幼儿血管瘤的疗效比较

黄惠真　李伟　于倩　马刚　仇雅璟　常雷　金云波　林晓曦

单用0.5%噻吗洛尔乳膏与联合得宝松局部注射治疗较厚的浅表型婴幼儿血管瘤的疗效比较

黄惠真李伟于倩马刚仇雅璟常雷金云波林晓曦

目的比较单用0.5%噻吗洛尔乳膏与联合局部得宝松注射，治疗较厚的浅表型婴幼儿血管瘤（IH）的临床疗效及安全性。方法自2015年1月至2015年11月，对43例具有一定厚度（2～6mm）的增生期浅表型IH患者进行自身对照研究。病灶一半单纯外用0.5%噻吗洛尔乳膏治疗，而另一半联合局部得宝松注射治疗。乳膏一天涂4次，涂5个月；得宝松注射治疗4周一次，当病灶厚度小于2mm或连续3次注射病灶未见任何反应时停止注射治疗。5个月后，针对治疗前后病灶厚度、颜色及面积进行评分，比较两种方法的有效率及不良反应发生率。结果38例患儿（共39个病灶）完成治疗，两组有效率无统计学差异。联合治疗组的厚度和颜色消退评分，及起效时间均显著优于单纯外用乳膏组，而面积消退方面两者无统计学差异。联合治疗组中2例病灶（5.13%）治疗后出现破溃，2例病灶（5.13%）注射后1个月出现局部萎缩凹陷，1例病灶（2.56%）在两个治疗组中均出现脱皮。结论相比单用乳膏治疗，局部外用0.5%噻吗洛尔乳膏联合得宝松注射治疗较厚的增生期浅表型IH，可缩短起效时间，提高疗效，尤其在厚度及颜色消退方面效果更佳。

噻吗洛尔得宝松激素注射浅表型婴幼儿血管瘤

婴幼儿血管瘤（I nfantile hemangioma，IH）是以血管内皮细胞增殖为特征的良性肿瘤，为婴幼儿最常见的良性肿瘤[1-2]。通常根据病灶的深浅分为浅表型血管瘤、深部血管瘤及深浅混合型血管瘤。当前，口服普萘洛尔已成为治疗深部或混合型血管瘤，尤其是严重影响容貌或累及重要组织器官病灶的一线治疗方法[3]。浅表型血管瘤的治疗方法有局部药物治疗，如咪喹莫特、噻吗洛尔、卡替洛尔及普萘洛尔等各种外用制剂[4]，局部注射皮质类固醇激素[5]和激光治疗[6]等。本研究的目的在于比较单纯外用0.5%噻吗洛尔乳膏，与联合局部得宝松注射，治疗一定厚度的浅表型婴幼儿血管瘤的临床疗效及安全性。

1　资料和方法

1.1临床资料

收集2015年1月至2015年11月在我科血管瘤与脉管畸形专科门诊就诊的，具有一定厚度的浅表型婴幼儿血管瘤患者。纳入标准：①根据国际脉管畸形分类标准诊断为增生期浅表型婴幼儿血管瘤，非黏膜部位；②患者年龄≤6个月；③具有一定厚度的血管瘤面积（2～10 cm2），根据B超确认病灶厚度2～6 mm；④未接受过其他任何治疗；⑤无噻吗洛尔过敏、哮喘、过敏性鼻炎、呼吸道疾病及先天性心脏病。告知家长该治疗为超处方用药，获知情同意。

1.2治疗方法

垂直于病灶长轴将病灶分为两半，进行随机自身对照治疗。一侧单纯外用0.5%噻吗洛尔血管瘤乳膏（自制）治疗；另一侧外用乳膏的同时，联合局部注射得宝松（MSD，Merck Sharp&Dohme AG，Switzerland）治疗。0.5%噻吗洛尔乳膏均匀涂抹于患处，1天4次，治疗5个月。得宝松局部注射治疗前行血常规检查，确保白细胞数在正常范围，术前及术后1周禁止任何疫苗注射。注射过程：25G针头1 ml注射器沿病灶边缘浅表进针，回抽无血液回流后匀速缓慢推注药物的同时退针，可看到病灶瞬时颜色发白，注意注射压力不要太大（图1）。注射剂量根据病灶大小变化，一般不超过0.2m L/cm2，每次总量不超过1m L。治疗间隔4周一次，治疗次数根据病灶情况而定，当病灶厚度小于2mm或连续3次注射病灶未见任何反应时停止注射治疗。病灶出现破溃时，停止外用噻吗洛尔乳膏及局部激素注射治疗，等破溃愈合后继续治疗。治疗过程中要求患儿家属密切观察病灶变化，每个月门诊随访一次，拍照并记录病灶厚度、颜色及范围，同时记录不良反应。

图1　局部注射得宝松Fig.1 Local injection of Diprospan

1.3评价方法

完成5个月治疗后，由3位专科医师根据治疗前后照片，分别对两组治疗结果进行评价。对病灶的厚度、颜色及范围3个方面进行5分制评分：5分，完全消退，和正常皮肤一样；4分，75%～99%消退；3分，50%～74%消退；2分，25%～49%消退；1分，1%～24%消退；0分，无变化或继续增长。总评分为3项评分分值总和，有效率=评分≥1例数/总例数×100%。

1.4统计方法

应用SPSS统计软件分别对两组病灶的厚度、颜色及范围消退程度的评分及有效率，进行配对t检验及χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗效果

本研究共纳入43例患者，其中3例失访，2例未遵医嘱按时涂药，最终38例患儿（共39个病灶）符合研究要求完成治疗。其中，男11例（28.95%），女17例（71.05%）；年龄1.5～6个月，平均3.98个月；11个病灶位于头颈部（28.2%），20个病灶位于躯干（51.28%），8个病灶位于四肢（20.51%）；病灶平均面积（3.87±0.29）cm2，平均厚度（3.40±0.13）mm。患者平均局部得宝松注射治疗1.5次（1～3次），56.41%（22/39）的病灶只进行1次注射治疗，35.90%（14/39）进行2次注射治疗，7.69%（3/39）的病灶进行3次注射治疗。注射的次数与病灶的部位、大小和厚度无明显相关性（P＞0.05）。单纯噻吗洛尔乳膏治疗组平均反应时间（即病灶开始在颜色，厚度等方面出现变化的时间）为（9.80±5.72）d，联合注射组为（6.30±4.95）d（P＜0.05）。

5个月治疗后疗效评价显示，单纯外用0.5%噻吗洛尔乳膏治疗的有效率为92.3%（36/39），3项平均总得分为（5.84±2.07）分[其中：厚度（2.90±1.05）分；颜色（2.47±0.77）分；面积（0.47±0.51）分]；联合治疗的有效率为97.4%（38/39），平均总得分（6.90± 1.89）分[其中：厚度（3.32±0.75）分；颜色（2.95±0.52）分；面积（0.63±0.50）分]。两组有效率无统计学差异（P＞0.05），联合治疗的三项总平均得分、厚度消退评分及颜色消退评分均显著优于单纯外用噻吗洛尔乳膏（P＜0.05），而面积消退评分两者无统计学差异（P＞0.05）（图2-3）。

图2　典型病例1，左前臂增厚浅表型IH病灶，左半部分联合得宝松激素治疗，右半部分单纯外用0.5%噻吗洛尔乳膏Fig.2 Typical case 1,thick superficial IH on the left forearm,right part was treated w ith topical timolol 0.5% cream sim p ly and left part was com bined w ith intralesional Diprospan treatm ent

图3　典型病例2，腹部增厚浅表型IH病灶，左半部分联合得宝松激素治疗，右半部分单纯外用0.5%噻吗洛尔乳膏Fig.3 Typical case 2,thick superficial IH on the abdom en, right part was treated w ith topical timolol 0.5%cream sim p ly and left part was com bined w ith intralesional Diprospan treatment

2.2不良反应

联合治疗组中有2例病灶（5.13%）治疗后2～3周出现破溃，2例病灶（5.13%）注射后1个月出现局部萎缩凹陷。1例病灶（2.56%）在两个治疗组中出现蜕皮。病灶破溃时停用乳膏，2周内自行愈合，未遗留瘢痕。2例局部萎缩凹陷患者亦在3～6个月后自行恢复。无过敏及其他全身激素相关性并发症发生。

3　讨论

目前，从疗效及安全性考虑，增生期浅表型IH的治疗主要为局部药物治疗或激光治疗[6]。激光治疗存在疼痛、易复发、术后较难护理及并发症多等缺点，故存在较多争议。本中心进行了一项浅表大面积IH外用0.5%噻吗洛尔乳膏的前瞻性自身对照研究，证实外用0.5%噻吗洛尔乳膏对于浅表IH是一种安全有效的治疗方法[7]。但是，乳膏穿透深度有限，对于具有一定厚度的浅表型病灶消退效果欠佳，尤其是厚度消退方面不尽如人意，甚至在消退期后还需手术切除。而局部激素注射治疗IH已有广泛报道，将药物直接注射到病灶内部，可弥补外用药物渗透不足的缺点，得宝松已有效运用于体积较小的血管瘤[8]。因此，我们设计了本实验，探讨单纯外用0.5%噻吗洛尔乳膏与联合局部得宝松注射，治疗具有一定厚度的增生期浅表婴IH的疗效及安全性。

结果显示，联合治疗的有效率与单纯乳膏治疗并无统计学差异，可能是得宝松不可避免地从联合治疗的一侧略微扩散到单纯外用乳膏治疗侧，造成轻度的叠加效应。但是，联合治疗在起效时间、厚度及颜色消退方面明显优于单纯外用噻吗洛尔乳膏。

为了尽量减少两组药物之间的相互作用，我们只选取表面积大于2 cm2的病灶。通常情况下，局部激素注射治疗IH是相对安全的。但目前局部糖皮质激素注射治疗IH的药物种类、注射剂量及方法均未达成共识。已有激素全身性吸收引起柯兴氏综合征样外观或肾上腺抑制等不良反应的报道[9]，尤其是一些大剂量局部使用激素的患者可增加系统性并发症的风险[10-12]。因此，我们选取表面积不超过10 cm2的病灶，确保得宝松的注射量≤2 m L/cm2（按照得宝松说明书要求），每次注射总量不超过1mL。同时，我们通过B超选取一定厚度（2～6 mm）的表浅病灶，过于表浅的IH（＜2mm）单纯外用0.5%的噻吗洛尔乳膏即可达到很好的疗效，而厚度超过6 mm的病灶可能需要口服普萘洛尔治疗。

得宝松为常用复方制剂，组分为二丙酸倍他米松（5mg/mL）及倍他米松磷酸二钠（2mg/mL）。可溶性倍他米松磷酸二钠注射后,可被迅速吸收，立即发挥作用；而微溶性二丙酸倍他米松，则可在病灶内缓慢吸收，发挥较为持久的药效。本实验中，我们观察到一部分病灶在得宝松注射治疗后第二天，即有病灶颜色变暗、体积开始萎缩的消退迹象，起效时间明显快于单纯外用噻吗洛尔乳膏侧。联合治疗组可以在持续外用噻吗洛尔乳膏作用于病灶表浅部位的同时，通过深部病灶注射得宝松，达到更加快速有效的治疗目的，因此在厚度，颜色及起效时间方面均明显优于单纯乳膏治疗。

本组患者平均注射次数为1.5次（1～3次），92.04%的患者需要1～2次注射治疗，只有7.69%的患者需要3次注射。而Javier等[5]报道的一项100例局部婴幼儿血管瘤（直径＜3 cm）病灶内激素注射的临床研究中，每4～6周注射一次，有18%的患者需要3次以上的注射治疗。Hoornweg等[13]报道局部激素注射治疗眶周IH，有55%（16/29）患者给予2次以上注射治疗。我们平均注射次数少于这些研究，可能是他们的病例中包括深部的和混合型的IH，另外他们注射激素的成分与我们不同。

本研究中联合治疗的不良反应发生率较单纯乳膏治疗高，但均为是可逆的。2例破溃的病灶发生部位为枕后及上腹部（患儿喜欢趴着睡觉），而且发生时间均为注射后14～20 d，而不是注射后迅速出现。因此，我们推测破溃的发生可能与病灶快速消退的同时局部受压缺血有关。另外2例病灶在头顶及下腹部注射治疗后1个月左右，出现局部软组织萎缩的现象。软组织萎缩并发凹陷并不少见[8]，为了防止软组织萎缩，Chen等[9]建议在病灶变平时停止注射治疗。本研究中，我们尽量表浅注射，并控制局部药物浓度，在病灶厚度小于2mm时停止注射治疗，目的就是为了防止药物向深部软组织渗透。这2例萎缩病灶具有自限性，在3～6个月自行恢复平整。

综上所述，局部外用0.5%噻吗洛尔乳膏联合得宝松注射，治疗具有一定厚度的表浅型IH起效时间短、疗效好，尤其是厚度及颜色消退方面有更好的效果。但是，注射治疗过程中并发症不容忽视，严格控制好适应证、注射技巧及剂量，可降低不良反应发生率。本研究未涉及长期随访的效果评估，尚不能比较在消退期中两种治疗方法的远期效果，有待进一步深入研究。

[1]Chiller KG,Passaro D,Frieden IJ,et al.Hemangiomas of infancy: clinical characteristics,morphologic subtypes,and their relationship to race,ethnicity,and sex[J].Arch Dermatol,2002,138(12):1567-1576.

[2]Fishman SJ,Mulliken JB.Hemangiomas and vascularmalformations of infancy and childhood[J].Pediatr Clin North Am,1993,40(6): 1177-1200.

[3]Hermans DJ,Bauland CG,Zweegers J,etal.Propranolol in a case series of 174 patients with complicated infantile haemangioma: indications,safety and future directions[J].Br JDermatol,2013, 168(4):837-843.

[4]Hu L,Huang HZ,Li X,et al.Open-label nonrandomized leftright comparison of imiquimod 5%ointment and timolol maleate 0.5%eye drops in the treatment of proliferating superficial infantile hemangioma[J].Dermatology,2015,230(2):150-155.

[5]Couto JA,Greene AK.Management of problematic infantile hemangioma using intralesional triamcinolone:efficacy and safety in 100 infants[J].JPRAS,2014,67(11):1469-1474.

[6]Kwon SH,Choi JW,Byun SY,et al.Effect of early long-pulse pulsed dye laser treatment in infantile hemangiomas[J].Dermatol Surg,2014,40(4):405-411.

[7]Qiu Y,Yang J,Chen M,et al.A prospective self-controlled study of topical timolol 0.5%cream for large superficial infantile hemangiomas[J].JDermatol,2015,42(4):363-366.

[8]Yuan SM,Zhang M,Guo Y,et al.Intralesional injection of diprospan is effective for infantile hemangioma[J].J Craniofac Surg,2015,26(2):422-424.

[9]Chen MT,Yeong EK,Horng SY.Intralesional corticosteroid therapy in proliferating head and neck hemangiomas:a review of155 cases [J].JPediatr Surg,2000,35(3):420-423.

[10]Buckmiller LM,Francis CL,Glade RS.Intralesional steroid injection for proliferative parotid hemangiomas[J].Int JPediatr Otorhinolaryngol,2008,72(1):81-87.

[11]Goyal R,Watts P,Lane CM,etal.Adrenalsuppression and failure to thrive after steroid injections for periocular hemangioma[J]. Ophthalmology,2004,111(2):389-395.

[12]Morkane C,Gregory JW,Watts P,et al.Adrenal suppression following intralesional corticosteroids for periocular haemangiomas[J].Arch Dis Child,2011,96(6):587-589.

[13]Hoornweg MJ,Saeed P,Tanck MW,etal.Comparison of intralesional corticosteroid and propranolol treatment of periorbital infantile hemangiomas:an outcome study of 61 cases[J].Eur J Ophthalmol,2014,24(6):940-947.

Com parison of Sim ply Topical Timolol 0.5%Cream and Combined with Intralesional Diprospan Injection for the Treatment of Thick Superficial Infantile Hemangiomas

HUANG Huizhen,LIWei,YU Qian,MA Gang,QIU Yajing, CHANG Lei,JIN Yunbo,LIN Xiaoxi.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth Peop le's Hospital, Shanghai Jiaotong University School Of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:LIWei(E-mail: liweiboshi@163.com).

Objective To compare the efficacy and safety of simply topical timolol 0.5%cream and timolol combined with intralesional Diprospan in the treatment of thick superficial infantile hemangiomas(IH).M ethods From January to November 2015,43 patients with thick superficial IH(2～6 mm)were recruited for a self-control study.Half lesion was treated with topical timolol 0.5%cream simply,while the other was treated with topical timolol 0.5%cream combined with Diprospan injection.Cream was applied four times daily for fivemonths,and the injection of Diprospan was given every 4 weeks.The injection time depended on tumor thickness and the effect,when the depth of lesion was less than 2 mm or no further improvementwas observed after three treatment procedures,injection treatment should be stopped.Finally,according to the thickness,the color and area score,the effective rate and the incidence rate of adverse reaction were compared between the two groups.Results Thirty-eight patients with thirty-night lesions finished the research.The efficacy rates of topical timolol group and combined treatment group were 92.3%and 97.4%,no significant difference was observed.The combined treatmentgroup exhibited better effect than timolol cream group,especially in the involution of thickness,color and onset time,while not in the involution of area.The side effects included ulceration(5.13%)and soft tissue atrophy(5.13%) were observed in combined treatment group and peeling(2.56%)in both group.Conclusion Compared with simply topical cream,intralesional Diprospan combined with topical timolol 0.5%cream has a better effect for treating superficial IH with a certain protruding degree in the aspects of thickness,color and onset time.

Timolol;Diprospan;Hormone injection;Superficial infantile hemangiomas

R732.2

A

1673－0364（2016）05－0309－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.05.011

国家自然科学基金（81071565）。

200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

李伟（E-mail：liweiboshi@163.com）。

（2016年3月20日；

2016年3月29日）