非瓣膜性心房颤动的抗栓治疗药物进展

王刚　耿清峰

【中图分类号】R541.7+5 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.12..04

我国是脑卒中大国，心房颤动（atrial fibrillation，AF，简称房颤）可以显著增加缺血性脑卒中风险。根据Framingham 研究，非瓣膜性房颤（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）发生脑栓塞的危险是对照组的5.6倍[1]。合理应用抗栓药物有助于显著降低血栓栓塞并发症（特别是卒中）的发生率。现就NVAF患者抗栓药物的特点综述如下。

1 房颤抗栓治疗的现状

房颤约占所有住院心律失常患者的1/3。非瓣膜性占所有房颤患者的比例约为65.2%[2]。两项关于住院房颤患者的回顾性研究显示，脑卒中患病率分别为17.5%和24.81% [3-4]。抗栓治疗是降低卒中风险的有力措施，但住院患者中华法林使用率仅为6.6%，58%患者服用阿司匹林，约35%的患者未进行任何抗栓治疗[5]。周自强等[2]进行的流行病学调查发现，我国房颤患者中华法林服用率只有2%。这些患者中，有很多没有进行规律的监测，抗凝达标率低。

2 房颤抗栓的危险评估及抗栓原则

抗栓治疗作为预防房颤血栓事件的重要手段，是柄“双刃剑”，在减少血栓事件的同时有一定的出血风险，严重者甚至死亡，因此，权衡血栓及出血的风险是个体化抗栓决策的前提。

2.1 血栓栓塞的危险因素及分层

缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作史（transient ischemic attack，TIA）、高龄、左房扩大、糖尿病和高血压是房颤患者发生脑卒中的独立危险因素[6]。目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估方法之一，其中心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病各计1分，脑卒中史或TIA病史计2分。0分为低危、1分为中危、≥2分为高危。随着CHADS2评分的增高，预示未来发生缺血性卒中的风险也会逐渐增高。房颤治疗中国专家共识建议[6]：对于无禁忌证者， CHADS2评分≥2分的房颤患者均应长期抗凝治疗；如CHADS2评分为1分，可应用抗凝治疗，也可应用阿司匹林；CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗。

英国学者Lip等将女性、年龄65～74岁、外周血管疾病三大因素纳入评分系统，形成CHA2DS2-VASc评分方案，并将年龄≥75岁计为2分，总分9分。2010年及2012年发布的欧洲房颤指南均认为CHA2DS2-VASc评分方案优于CHADS2评分方案。CHA2DS2-VASc评分≥2分需口服抗凝药物；评分为1分者，口服抗凝药物或阿司匹林均可；评分0分者，可不予抗栓治疗或服用阿司匹林。CHA2DS2-VASc评分方案产生较晚，欧美房颤抗凝治疗已相当普及，其重点在于筛选出无需抗凝的卒中低危患者。结合我国目前房颤抗凝率低的现状，需要尽快在卒中高危患者中启用抗凝，因此，目前我国指南中推荐采用CHADS2评分方案。

2.2 出血风险评估

HAS-BLED 评分系统是目前使用最广的出血风险评分系统，包括高血压、肝/肾功能异常、脑卒中史、出血史、INR易波动、高龄（≥65岁）、联用抗血小板或非甾体类抗炎药或饮酒等。

血栓和出血有很多危险因素是相同的，有发生血栓事件高风险者往往出血风险也高，其接受抗栓治疗的临床净获益可能更大。因此，不要将HAS-BLED 评分增高视为抗栓治疗的禁忌证。

3 抗栓药物应用进展

3.1 华法林在非瓣膜性房颤患者中的应用

华法林抗凝效果确切，是目前应用时间最长的口服抗凝药物。但由于其具有很多的局限性，严重影响了患者长期治疗的依从性。

3.1.1 抗凝研究证据

多项随机临床研究证实了华法林在NVAF患者卒中一级预防与二级预防中的作用，哥本哈根AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA、EAFT试验的荟萃分析显示，华法林可以使缺血性脑卒中的发生率下降68%、复合终点（脑卒中、外周动脉栓塞和死亡）的发生率下降48%[7]。胡大一等[8]在国内18个中心进行的阿司匹林与华法林随机对照研究显示：与阿司匹林比较，调整剂量华法林使缺血性脑卒中的相对危险下降62%；所有血栓栓塞事件相对危险度下降52%；华法林组总出血发生率较阿司匹林组增加（6.9% vs. 2.4%，P<0.05）。

3.1.2 抗凝强度

应用华法林必须定期监测INR并据此调整药物剂量，将INR控制在2.0～3.0之间，这个目标值主要来自欧美国家的研究结果。阜外医院牵头进行“NVAF患者预防血栓栓塞的研究”结果显示，华法林低强度抗凝（INR在1.6～2.5）是安全而有效的，其抗凝效果优于阿司匹林（200 mg/d），与华法林标准抗凝强度比较，血栓栓塞事件的发生率未发现统计学差异[9]。2011年中国老年人房颤抗凝专家建议推荐≥75岁的房颤患者INR控制在1.6～2.5之间[10]。

3.2 抗血小板药物在房颤抗栓中的应用

3.2.1 阿司匹林

阿司匹林是通过抑制血小板环氧化酶，阻断血栓素A2（TXA2）的形成，从而达到抗血小板的作用。以往的一些研究对阿司匹林的抗栓效果存在一些争议，SPAF试验[11] 提示，与安慰剂比较，阿司匹林减少了42%的血栓栓塞发生率，而BAFTA试验[12] 却显示，阿司匹林组却并未明显降低栓塞发生率。多项研究的荟萃分析[7]显示，阿司匹林可以降低NVAF患者脑卒中36%的发生率，有效性不及华法林，优点是服药方法简单。目前，各国指南[6-13]仅推荐阿司匹林用于CHADS2≤1分的低危房颤患者。

3.2.2 氯吡格雷

氯吡格雷通过抑制二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体，干扰ADP介导的血小板活化，从而抑制血小板聚集。ACTIVE-W研究[14]对比氯吡格雷、阿司匹林合用与华法林的抗栓作用，结果显示，氯吡格雷与阿司匹林合用预防血栓事件的作用不如华法林（5.6% vs.3.93%，P=0.0003），而两者大出血的风险类似。ACTIVE-A研究[15]入选不适合或不愿使用抗凝剂的房颤患者，对比双联抗血小板与单用阿司匹林的抗栓疗效，结果显示：氯吡格雷与阿司匹林合用与单用阿司匹林相比可减少脑卒中28%（P<0.001），出血的风险也相应增加（2.0% vs.1.3%，P<0.001）。2012年美国胸科医师学会抗栓治疗及预防血栓形成指南（ACCP-9）[16]推荐CHADS2积分≥1分的房颤患者首选口服抗凝剂治疗，对于不适合口服抗凝剂的患者，推荐阿司匹林与氯吡格雷联合优先于单纯阿司匹林治疗（1B）。

3.2.3 双嘧达莫

双嘧达莫抗血小板聚集的机制包括：防止血小板黏附于血管壁的损伤部位；抑制血液中的磷酸二酯酶和腺苷脱氢酶，增加血小板内环磷酸腺苷含量；抑制TXA2生成，增加前列腺素合成与活性。研究表明，测定血液中溶血磷脂酸（LPA）和磷脂酸（PA）的含量是了解抗血栓药物疗效和血栓预警十分重要的手段，阿司匹林联合双嘧达莫可以更加有效的降低LPA和PA含量，减少血栓事件的发生 [17]。

3.3 新型口服抗凝剂

新型口服抗凝剂（new oral anticoagulants，NOAC）具备抗凝效果好；出血并发症低；服用方便；起效快；与药物和食物的相互作用小；不需频繁监测等优点。NOAC主要通过抑制IIa因子、Xa因子发挥抗凝作用，目前包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

3.3.1 达比加群酯

达比加群酯是一种强效、可逆、直接凝血酶抑制剂。RE-LY研究[18]共入选18113例具有至少1项危险因素的非瓣膜病房颤患者，结果显示：达比加群酯110 mg组疗效与华法林相当，大出血风险更低；达比加群酯150 mg组疗效优于华法林，相对风险降低34%，大出血风险与华法林相当。

3.3.2 利伐沙班

利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。ROCKET-AF[19]入选了14264例房颤患者，结果发现：利伐沙班组与华法林组主要终点（卒中和体循环血栓）的发生率分别为1.7%和2.2%，利伐沙班优于华法林，可以使相对风险降低21%（P=0.02）；出血风险二者相当；颅内出血利伐沙班比华法林降低（0.5% vs. 0.7%，年；P=0.02）。

3.3.3 阿哌沙班

阿哌沙班也是因子Xa抑制剂。ARISTOTLE[20]试验入选了至少具有1项危险因素的房颤患者18206例，结果显示：阿哌沙班卒中和体循环栓塞的发生率较华法林下降21%（1.27%vs.1.60%，年；P<0.001），大出血发生率阿哌沙班较华法林减少31%（2.13% vs. 3.09%，年；P<0.001）。此试验表明，阿哌沙班在房颤抗凝中的有效性和安全性均优于华法林。

3.3.4 依度沙班

依度沙班也是一种Xa因子抑制剂。ENGAGE AF-TIMI48[21]研究入选了21105例房颤患者，结果显示：一级终点（卒中或体循环栓塞）的年发生率在依度沙班小剂量组为1.61%，大剂量组为1.18%，华法林组为1.50%。大出血年发生率三组分别为1.61%、2.75%、和3.43%。心血管年死亡率分别为2.71%、2.74%、3.17%。结果表明，服用两种剂量的依度沙班预防房颤患者血栓栓塞事件的效果不劣于华法林，大剂量组效果更佳，出血性卒中及心血管死亡率两种剂量方案均比华法林低。

3.3.5 NOAC预防房颤卒中的适应症

2014年AHA/ACC/HRS房颤管理指南[13]及2012年ESC房颤指南[22]建议（不包括依度沙班）：①CHA2DS2-VASc评分≥2分者，应口服抗凝药，可选用华法林或 NOAC（Ⅰ/B），首选NOAC。（Ⅱa/A）②对于服用华法林不能将INR 保持在2.0～3.0者，建议应NOAC（Ⅰ/C）。③对于CHA2DS2-VASc评分≥2的终末期肾病（CrCl<15 ml/min）或进行血液透析者，口服华法林，而不用 NOAC（Ⅱa/B）。④对CHA2DS2-VASc≥2的中至重度慢性肾病者，可减量应用 NOAC（Ⅱb/C）。⑤对服用华法林禁忌，或无条件进行长期INR监测者，建议应用NOAC（Ⅰ/A）。

新型口服抗凝药物虽有诸多优点，仍有一些问题亟待解决，比如抗凝效应尚无常规监测方法；尚未确定治疗范围；缺乏拮抗剂；长期服药的安全性未知。此外，NOAC在瓣膜病房颤及瓣膜置换术后患者中的应用尚无循证医学证据，这些患者目前仍应选择剂量调整的华法林进行抗凝治疗。

综上所述，合理的抗栓治疗对于改善房颤患者生活质量和远期预后意义重大。但我国抗凝现状堪忧。华法林受诸多因素影响，使用率不高；新型抗凝剂抗栓效果显著，但价格昂贵，在我国（尤其是经济欠发达地区）大范围应用尚需时日；抗血小板制剂在房颤中的推荐级别逐渐下降，在应用华法林有禁忌、不能或不愿口服华法林的患者中，双联抗小板治疗仍是一种相对合理的选择。我们应立足临床，结合指南，加强房颤患者的规范化、个体化抗凝治疗，降低血栓栓塞事件的发生率，造福广大房颤患者。

参考文献

[1] KannelWB，AbbottRD，SavageDD，eta1.Epidemiologicfeaturesofchronicatrialfibrillation：theFraminghamstudy.NEnglJMed.1982，306：1018-1022.

[2] 周自强，胡大一，陈 捷，等.中国心房颤动现状的流行病学研究.中华内科杂志2004，43：491-494

[3] 中华医学会心血管病分会.中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查.中华心血管病杂志，2003，31：913-916

[4] 胡大一，孙艺红，周自强，等.中国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例对照研究.中华内科杂志，2003，42：157-161

[5] 中华医学会心血管病学分会.中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查[J].中华心血管学病杂志，2003，31：913-916

[6] 中华医学会心血管病学分会.心房颤动抗凝治疗中国专家共识[J].中华内科杂志，2012，51（11）：916-921

[7] StrokePreventioninAtrialFibrillationInvestigatiors：Riskfactorsforstrokeandefficacyofantithrombotictherapyinatrialfibrillation：analysisofpooleddatafromfiverandomizedcontrolledtrials[J].ArchInternMed，1994，154：1449-1457

[8] 心房颤动抗栓研究协作组.华法林与阿司匹林预防非瓣膜病心房颤动患者血栓栓塞的随机对照研究[J].中华心血管病杂志，2006，34（4）：295-298

[9] 陈柯萍.中国人心房颤动华法林抗凝治疗的目标INR范围究竟宜为多少？[J]，心血管病学进展2008，29：175-177

[10] 老年人心房颤动诊治中国专家建议（写作组）老年人心房颤动诊治中国专家建议2011[J].中华老年医学杂志，2011，30（11）：894-908

[11] Strokepreventioninatrialfibrillationinvestigators：Strokepreventioninatrialfibrillationstudyfinalresults.Circulation1991；84：527-539

[12] MantJ，FletcherK，RoalfeA.Wafarinversusaspirinforstrokepreventioninaneldlycommunitypopulationwithatrialfibrillation（theBirminghamatrialfibrillationtreatmentoftheagedstudy，BAFTA）：arandomisedcontrolledtrial.Lancet2007；370：493-503

[13] JanuaryCT，WannLS，AlpertJS，etal.2014AHA/ACC/HRSguidelineforthemanagementofpatientswithatrialfibrillation：executivesummary.Circulation，2014，129：publishedonlineMarch28：1-56

[14] GrouponbehalfoftheACTIVEInvestigators.ClopidogrelplusaspirinversusoralanticoagulationforatrialfibrillationintheAtrialfibrillationClopidogrelTrialwithIrbesartanforpreventionofVascularEvents（ACTIVEW）：Arandomisedcontrolledtrial.Lancet2006，367：1903

[15] ConnollySJ，PogueJ，HartRG，HohnloserSH，PfefferM，ChrolaviciusS，YusufS.Effectofclopidogreladdedtoaspirininpatientswithatrialfibrillation.TheNewEnglandjournalofmedicine.2009；360：2066-2078

[16] YouJJ，SingerDE，HowardPA，etal.Antithrombotictherapyforatrialfibrillation：AntithromboticTherapyandPreventionofThrombosis，9thed：AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest，2012，141（2-Suppl）：e531S-e575S

[17] 吴秀娟，王健，牛国平，等.阿司匹林和双嘧达莫对血浆溶血磷脂酸及磷脂酸影响的临床研究[J].中国老年病学杂志，2007，27（7）：1398-1399

[18] ConnollySJ，EzekowitzMD，YusufS，etal，andtheRE-LYSteeringCommitteeandInvestigators.Dabigatranversuswarfarininpatientswithatrialfibrillation.NEnglJMed，2009，361：1139-1151

[19] Investigators.Rivaroxabanversuswarfarininnonvalvularatrialfibrillation.NEnglJMed，2011，365：883-891

[20] GrangerCB，AlexanderJH，McMurrayJJ，etal，andtheARISTOTLECommitteesandInvestigators.Apixabanversuswarfarininpatientswithatrialfibrillation.NEnglJMed，2011，365：981-992

[21] GiuglianoRP，RuffCT，BraunwaldE，etal.Once-dailyedoxabanversuswarfarininpatientswithatrialfibrillation.NEnglJMed，2013，369：2093-2104

[22] JohnCammA，LipGYH，DeCaterinaR，etal.2012focusedupdateoftheESCGuidelinesforthemanagementofatrialfibrillation：anupdateofthe2010ESCGuidelinesforthemanagementofatrialfibrillation.Europace，2012，14：1385-1413