付庆+李娇++黄林++张秋颖++陶杰
氟氯吡啶酯,英文名halauxifen-methyl,商标名锐活TM ArylexTM, 是陶氏益农开发的一种新型除草剂。氟氯吡啶酯是合成生长素类除草剂中芳基吡啶酸新化学类型中的首个产品,它模拟了高剂量天然植物生长激素的作用,引起特定的生长素调节基因的过度刺激,干扰敏感植物的多个生长过程。其可在多种谷物田中防除阔叶杂草,具有几乎无残留、低用量等优点。目前,陶氏益农93%氟氯吡啶酯原药和20%双氟·氟氯酯水分散粒剂已在中国取得临时登记并上市。
氟氯吡啶酯CAS 号为943831-98-9,化学名称:4-氨基-3-氯-6-(2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基)-2- 吡啶甲酸甲酯, 英文化学名称methyl 4-amino - 3-chloro-6-(4-chloro -2 -fluoro -3 -methoxyphenyl)picolinate,结构式如图1。
1 合成路线综述
氟氯吡啶酯公开报道的合成路线有3 条,均出自陶氏公司的相关专利。
1.1 合成路线一
合成路线一是以2-氟-4-氯溴苯为起始原料,先用LDA(二异丙基氨基铝)低温下(-70 ℃)拔氢, 并与硼酸三甲酯反应生成相应的硼酸酯,不经分离用过氧乙酸氧化硼酸酯为2-氟-6-氯-3-溴苯酚;随后用碘甲烷将酚羟基甲基化为甲氧基; 再使用正丁基锂于-78 ℃下拔溴并先后与硼酸三异丙酯、乙酰氯、丙二醇反应生成2-(2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基)-[1,3,2]-二氧硼杂环;最后以醋酸钯为催化剂、DPPB(1,4-双(二苯基膦)丁烷)为配体,与4-氨基-3,5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯发生suzuki 反应生成氟氯吡啶酯。4 步收率分别为63%、96.8%、60.5%、41.2%, 总收率15.2%(以2-氟-4-氯溴苯计)。合成路线图见图2。
该条路线缺点比较明显:两次使用强碱低温条件;起始原料2-氟-4-氯溴苯较难获得;原子利用率低,合成路线比较“绕弯子”;除了甲基化反应,各步收率都不高,最后一步偶联反应更是由于氨基没有保护,即便使用了高活性的硼酸酯中间体和较高活性的双磷配体,收率也仅有41.2%,进一步导致总收率很低。总的来说,这是一条化合物创制的初期路线,并不适合工业化生产。
1.2 合成路线二
合成路线二是以2-甲氧基-3-氟氯苯和4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯为起始原料, 先低温下(-60 ℃)将2-甲氧基-3-氟氯苯在丁基锂和氯化锌的作用下制成相应的有机锌试剂,4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯再和氯甲酸苯酯以及该有机锌试剂合成中间体1,收率57%(以4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯计); 中间体1 在甲醇钠的作用下脱去甲酸苯酯基团,合成中间体2,收率94%。中间体2 之后的合成路线有两种选择:其一是先用硫酰氯氯化羰基的α 位、再用盐酸羟胺反应将羰基变为肟, 再经乙酸酐脱水芳构化得到氟氯吡啶酯,此三步收率分别为81%、81%、28%;其二是先将羰基转化为肟,再使用甲磺酰氯保护肟上的羟基,再氯化、脱甲磺酸芳构化得氟氯吡啶酯,四步收率分别为100%、68%、99%、96%,总收率比另一种选择高,达到了34.6%(以4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯计)。合成路线图见图3。
虽然路线二仍需使用低温丁基锂条件,但仅用了一次,且收率较路线一高一倍以上,路线设计相对合理。缺点是步骤较长,需7 步反应,给实现工业化生产带来了一定的困难。
1.3 合成路线三
合成路线三同样使用2-甲氧基-3-氟氯苯作为起始原料,先经丁基锂低温拔氢后和硼酸三甲酯反应生成2-氟-4-氯-3-甲氧基苯硼酸, 收率90%;再以醋酸钯为催化剂、三苯基磷为配体、碳酸钾为缚酸剂,与4-乙酰氨基-3,6-二氯-2-吡啶甲酸甲酯进行suzuki 偶联反应生成4-乙酰氨基-3-氯-6-(2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶甲酸甲酯,收率93%;最后在无水氯化氢的甲醇溶液中脱去乙酰基, 生成目标产物氟氯吡啶酯,收率87%~90%。此路线的总收率达到了75.3%(以2-氟-3 甲氧基氯苯计),合成路线见图4。
路线三与路线一相比, 原料选择更合适:使用了乙酰基保护的原料进行了suzuki 偶联反应,使得偶联反应的收率大大提高,且只需使用较廉价的三苯基磷配体。与路线二相比,使用了同样的起始原料,但反应步骤大大减少,仅3 步反应,且3 步收率均很高。美中不足的是,该路线仍需使用低温丁基锂的条件, 对工业化生产的操作、设备、安全管理等提出了较高的要求。
2 总结与展望
氟氯吡啶酯的三条合成路线中,本文认为最优的为路线三,其具有步骤短、收率高、原料相对易得等优点,虽然其仍需要使用低温正丁基锂的反应条件,但仍不失为一条有工业化前景并值得研究的合成路线。当然,2-氟-4-氯-3-甲氧基苯硼酸这个中间体是否可以通过其它方法合成,如格氏反应,亦很有研究价值。