输入性恶性疟疾临床特点、治疗方案与预后的分析

李力　宁更献　王立静　刘洋　郑欢伟



输入性恶性疟疾临床特点、治疗方案与预后的分析

李力宁更献王立静刘洋郑欢伟

目的分析石家庄地区输入性恶性疟疾的临床特点及治疗方案，为改善预后提供依据。方法对2007年1月至2014年1月收治的66例输入性恶性疟疾的临床特点、实验室指标、治疗方案、临床预后等进行回顾性分析。结果石家庄地区输入性恶性疟疾病例逐年增多，输入性疟疾患者临床表现多样，表现为发热、畏寒、乏力、食欲不振等，实验室检查主要为白细胞升高，血小板、红细胞、血红蛋白下降，C-反应蛋白升高，肝功能、肾功能异常。单用蒿甲醚治疗40例，联合应用蒿甲醚、双氢青蒿素哌喹片、伯氨喹治疗26例，66例患者除1例死亡，3例遗留有慢性肾衰竭外，均治愈(治愈率93.9%)，疗程8～28 d，治疗后再燃1例。结论输入性恶性疟疾临床表现各异，及早确诊，及时给予抗疟原虫为主的对症支持治疗为辅的综合治疗，对提高输入性恶性疟疾的治愈率，改善预后意义重大。

恶性疟疾；临床症状；蒿甲醚；血小板计数

疟疾是由疟原虫引起经按蚊叮咬传播的寄生虫病。本病高发于非洲、东南亚等部分国家及地区，近年来，我国本土疟疾的发生率逐年减少，但随着国际贸易的日益增多，尤其是我国向东南亚、非洲等地区劳务输出的增多，输入性疟疾的发病率明显上升，2009至2014年全国疟疾疫情分析中我们看到，输入性恶性疟疾的发病率明显上升，因此，对于输入性恶性疟疾的临床特点及治疗方案选择的分析，及与临床预后关系的分析，就显得尤为重要。本文对石家庄市第五医院收治的66例恶性疟疾病例的临床资料进行分析，对66例患者的血细胞分析结果、血液生化学指标、治疗方法、临床预后等进行监测，探讨实验室指标变化、治疗方案不同对恶性疟疾临床病情评估及预后判断的意义。

1　资料与方法

1.1一般资料病例选自石家庄市第五医院2007年1月至2014年1月收治的输入性恶性疟疾患者66例为观察组，全部为非洲国家劳务输出回国者，其中安哥拉回国26例占39.4%，尼日利亚回国28例占42.4%，刚果回国8例占12.1%，余4例占6.1%。均为男性，年龄22～48岁，平均年龄(35.1±8.4)岁。在疫区工作时间2～34个月，平均(17.6±9.7)个月。同时选取石家庄市第五医院同期肝功能指标均正常的体检健康者65例为对照组，除外糖尿病、高血压、高血脂，甲、乙、丙、丁、戊、庚病毒性肝炎抗原或抗体检测均阴性。年龄21～50岁，平均年龄(36.1±9.2) 岁。2组患者年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2诊断标准输入性恶性疟疾确诊病例诊断符合：(1)患者曾到过疟区住宿或居住高疟区者。(2)具有疟疾畏寒高热等不典型临床表现。(3)指尖血厚薄血涂片恶性疟原虫阳性者。

1.3治愈标准生命体征平稳，不典型症状缓解，体征消失，连续3次血涂片疟原虫厚薄血涂片检查阴性。血红蛋白等指标恢复正常。

1.4检测方法观察组住院后治疗前留取血标本，对照组在门诊留取血标本，送检血细胞分析、肝功能、血脂、C-反应蛋白(CRP)等指标，观察组在入院后应用抗疟药之前留取厚薄血涂片疟原虫检查。并于出现体温升高或寒战出现时复查血液疟原虫检查。

1.5仪器与试剂日立7600-020全自动生化分析仪(日本，日立公司) ，质控品由美国伯乐公司提供，批号:14492、14493。全自动血细胞计数仪(上海，希森美康公司) ，质控品由希森美康公司提供。

2　结果

2.1临床表现特点66例恶性疟疾病例的临床表现大多不典型，但均伴不同程度发热，58例患者最高体温在38.8℃以上，其中6例患者为超高热，体温在39.5℃以上，热型不规则，35例患者呈稽留热，19例患者为弛张热，热退后均伴有出汗，18例患者有寒战、发热、出汗的典型发作过程。每次发热持续时间为不等，除畏寒、寒战外，伴随症状各不相同，有食欲不振、头痛、恶心、呕吐、腹痛、全身肌肉酸痛、腹泻、少尿、咳嗽等。见表1。

表1　66例输入性恶性疟疾的临床症状

2.2实验室检查输入性恶性疟疾病例的血细胞分析异常主要表现在白细胞计数(WBC)，红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)红细胞压积(HCT)的变化，而66例输入性恶性疟病例中WBC升高29例占43.9%，WBC降低16例占24.2%，RBC降低31例占47.0%，Hb降低35例占53.0%，出现PLT降低39例占59.1%。血生化异常主要表现丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬酸氨基转移酶(AST)升高、总胆红素(TB)升高、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)升高，CRP升高，降钙素原(PCT)升高，66例输入性恶性疟病例中发生肝功能异常26例占39.4%，发生肾功能异常13例占19.7%，CRP升高57例占86.3%。

2.2.12血细胞分析参数检测结果比较：2组红细胞计数比较差异无统计学意义(P>0.05)。恶性疟疾组WBC、Hb、PLT、HCT与对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。 见表2。

表2　2组血细胞分析参数检测结果比较　±s

2.2.22组血生化参数检测结果比较：恶性疟疾组患者的血生化指标中ALT、AST、总胆红素、直接胆红素、BUN、SCr、CRP与对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。 见表3。

表3　2组血生化参数检测结果比较　±s

2.3并发症66例患者中，41例并发不同程度肝功能损伤占62.1%，19例患者并发肾功能异常占28.7%，其中肾功能衰竭3例占4.5%。并发脑型疟26例占39.4%。并发自发性脾破裂1例占1.5%。并发细菌感染29例占43.9%。并发弥散性血管内凝血1例占1.5%。

2.4治疗措施输入性恶性疟疾的治疗原则以抗疟原虫为主，对症支持治疗为辅的综合治疗原则。

2.4.1抗疟原虫为主治疗：66例患者抗疟治疗均参照卫生部2007年印发的《疟疾防治技术方案》(试行)根据病情轻重给予蒿甲醚、双氢青蒿素哌喹片、伯氨喹单用或联合抗疟治疗。66例患者均在血涂片找到疟原虫后首先给予抗疟药物蒿甲醚(昆明制药集团股份有限公司)治疗，用药方法：首剂160 mg，肌内注射，12 h 后注射80 mg，总量640 mg。26例患者因血涂片多次复查仍可见疟原虫同时伴随脑型疟等并发症联合应用双氢青蒿素哌喹片(重庆华立岩康治疗有限公司，每片含双氢青蒿素40 mg，磷酸哌喹32 mg)口服首剂2片，12 h后再口服2片，以后每24小时1次，每次2片，总剂量8片，与蒿甲醚间隔使用，混合感染者同时应用伯氨喹(上海中西制药有限公司)防复发，每次3片，1次/d，共计8 d。

2.4.2对症支持治疗：在抗疟治疗同时给予物理降温、补充液体，维持水电解质及酸碱平衡，保护重要脏器，输注同型悬浮红细胞，同型血小板补充维生素、微量元素等支持治疗，并发肾功能衰竭者给予血液净化治疗，并给予碳酸氢钠碱化尿液，并发脑型疟者给予甘露醇或甘油果糖、人血白蛋白联合呋塞米脱水降低颅内压减轻脑细胞水肿，烦躁抽搐者给予镇静药物，并发细菌感染者给予抗生素抗感染治疗。

2.5临床转归66例患者经过综合治疗后，完全治愈58例，遗留永久肾功能损害3例，因并发弥散性血管内凝血出现肺出血而死亡1例。66例患者中除1例死亡外，65例患者在抗疟治疗24～96 h内体温恢复正常，12例因并发细菌感染再次出现体温升高，给予对症支持及抗生素后体温恢复正常。血小板降低的患者在治疗第(6.42±4.27)天恢复正常。平均住院时间(17.16±5.59)d，65例患者中随访3个月，64例无复发，1例患者在出院30 d出现再燃以“脑型疟”再次入院，治疗15 d后好转出院，随访3个月无复发。

3　讨论

3.1输入性恶性疟疾的发病率及对人类的威胁疟疾是世界上最严重的虫媒传染病，是所有虫媒传播的疾病中发病率和病死率最高的疾病之一，在世界各地，疟疾仍然是一个主要的医学问题，据世界卫生组织(WHO)统计，每年有5亿人感染疟疾[1]。常见的疟原虫种类有四种，而在非洲最盛行的是恶性疟原虫[2]。据统计,2010年，全世界因疟疾致死人数达120万以上[3]。我国近年来通过不同时期不同重点的积极防控，逐步控制了疟疾的严重流行[4]。

我们对比2011至2013年全国疟疾疫情分析[4-6]发现，2011年全年境外输入性疟疾病例占全国疟疾报告病例的66.4%(2 974/4 479)[5], 而2011年报告的境外输入性疟疾中恶性疟病例占输入性疟疾病例总数的47.5%(1 414/2 974)[5]，2012年全年境外输入疟疾病例占全国疟疾报告病例的91%(2 474/2 718)[6]，而2012年报告的境外输入性疟疾中恶性疟病例占境外输入性疟疾病例总数的56.7%(1 403/2 474)[6]，2013年全年境外输入疟疾病例占全国疟疾报告病例的97.9%(4 042/4 128)[7]，而2013年报告的境外输入性疟疾中恶性疟病例占输入性病例总数的71.7%(2 899/4 042)[7]。根据对2011至2013年全国疟疾疫情分析的报告看出，云南和海南两省外的全国其他地区已基本消除了恶性疟，本土感染的疟疾患者数量逐年减少，但随着国际贸易和跨国旅行的增多导致我国输入性疟疾病例逐年增加，在输入性疟疾病例中，输入性恶性疟疾的比例亦逐年增加。输入性疟疾病例中以输入性恶性疟疾病死率最高，因此输入性恶性疟引起的死亡病例亦呈逐年上升趋势[8]。

3.2输入性恶性疟疾的临床特点输入性恶性疟疾发病凶险，临床表现多样，无明显特异性，典型表现为发热、寒战、肌肉酸痛、头痛等症状，可造成中枢神经系统、肝脏、肾脏等机体多个系统严重受累，发病机制复杂，可能与恶性疟原虫感染机体后在红细胞内繁殖引起细胞破坏，导致血管内皮细胞受损，形成微血栓引起为微血管局部管腔变窄或堵塞，从而发生广泛微循环障碍有关[9]。而输入性恶性疟疾的临床表现多样，常易误诊为上呼吸道感染，苑晓冬等[10]在对104例非洲输入性疟疾病例的分析中发现，临床上把恶性疟疾误诊为上呼吸道感染的误诊率为19.2%( 20/104)，在王忠磊等[11]对非洲输入性恶性疟91例临床分析中，有16例首诊误诊为上呼吸道感染，误诊率17.6%(16/91)。本组患者门诊病例，除3例无法获取门诊资料外，有11例患者在当地医院就医时曾被误诊为上呼吸道感染，误诊率17.5%(11/63)。因此对于自非洲等疟疾流行区归国的临床表现为发热的患者，无论临床症状是否典型，应首先考虑恶性疟疾的可能，尽早进行血涂片查找疟原虫，必要时可多次送检血涂片以期提高疟原虫检出率，尤其在出现发热、寒战时。

3.3输入性恶性疟疾的实验室检查特点66例输入性恶性疟疾的实验室检查大多表现异常，表现为血小板计数下降，这与国内许多报道[10,12,13]一致，恶性疟疾时血小板减少可能与大量疟原虫释放入血，阻塞小血管，血液循环受阻，诱导血液促凝物质释放，血小板聚集形成为血栓有关[14]，也有学者指出恶性疟疾时血小板减少是由于大量疟原虫入血可能诱导机体产生血小板抗体所致[15]。甚至有学者认为血小板计数的减少可作为独立的危险因素预测危重病患者的预后，在疾病早期的预测价值更有意义[16,17]。本组患者出现血小板下降占59.1%，最低6×109/L，且本组患者中的1例死亡患者血小板计数仅为6×109/L。徐正才等[18]研究也发现恶性疟疾组血小板减少是疟原虫感染最显著的影响指标，Erhart等[19]研究发现血小板计数是唯一与疟原虫密度有相关性的参数，在恶性疟组存在疟原虫密度愈高，血小板计数愈低的倾向，本研究中31例患者出现了血红蛋白、红细胞压积的下降，这可能与恶性疟原虫感染后对红细胞的直接破坏、脾功能亢进的吞噬作用及免疫反应造成的红细胞破坏有关[20]。恶性疟疾相关的红细胞、血红蛋白等参数的变化对恶性疟疾患者的早期诊断，治疗和预后都具有一定的临床意义。

3.4输入性恶性疟疾的治疗与临床预后青蒿素类抗疟药是中国唯一被世界承认的原创新药，以青蒿素为基础的联合药物现已被推荐为无并发症恶性疟疾目前最佳的治疗方法[21]。蒿甲醚是青蒿素类的甲基咪衍生物，被世界卫生组织认定为治疗疟疾的药物[22]。双氢青蒿素哌喹片是青蒿素类的复合制剂。本研究中发现单用蒿甲醚或联合应用蒿甲醚、双氢青蒿素哌喹片、伯氨喹的用药方案在治疗疗程方面差异有统计学意义，可能与联合用药患者病情较重有关，单用及联合用药均能有效控制疟疾发作，改善疟疾患者预后，根治率高。

综上所述，输入性恶性疟疾的临床表现多样，实验室检查可见血小板降低、红细胞降低，转氨酶及胆红素升高，肾功能异常等，治疗上多给予抗疟原虫为主的综合治疗，输入性疟疾病例逐年增多，故对于自非洲、东南亚等疟疾高发区回国人员出现发热者，首诊医师应考虑到疟疾诊断的可能，及时送检血涂片查找疟原虫，同时积极行血细胞分析及血液生化学检查，以期尽早诊断，防止误诊误治，同时加强对于劳务输出或出国旅游人员的监测、随访，是提高输入性恶性疟疾疾病治愈率，改善临床预后的关键。

1王京燕, 翟海峰. 疟疾的形势和抗疟药现状.中国病原生物学杂志,2000,2：148-149.

2Liu W, Li Y, Learn GH, et al. Origin of the human malaria parasite Plasmodium falciparum in gorillas.Nature,2010,467:420-425.

3Murray CJ,Rosenfeld LC,Lim SS,et al.Global malaria mortality between 1980 and 2010: a systematic analysis.Lancet,2012,379:413-431.

4黎启明.中国疟疾防治进程的研究.医药前沿,2014,14:381-383.

5夏志贵，杨曼妮，周水森，等．2011年全国疟疾疫情分析．中国寄生虫学与寄生虫病杂志，2012，30：4-7.

6夏志贵，丰俊，周水森．2012年全国疟疾疫情分析．中国寄生虫学与寄生虫病杂志，2013,31：413-418.

7张丽，丰俊，夏志贵．2013年全国疟疾疫情分析．中国寄生虫学与寄生虫病杂志，2014,32：407-413.

8田睿,徐惠芳,朱小燕,等.全球疟疾流行现状及我国输入性疟疾疫情态势分析.中国国境卫生检疫杂志,2013,36:425-427.

9王岩,冯国和.恶性疟疾发病机制及其防治进展.国际流行病学传染病学杂志,2014,41：336-340.

10苑晓冬,段淑红,鲍中英.非洲输入性恶性疟疾104例临床分析.中国全科医学,2011,14:2317-2318.

11王忠磊,王玉茹,付婷霞,等.非洲输入性恶性疟91例临床分析.中国血吸虫病防治杂志,2013,25:324-325.

12蒋静,程波,赵玉萍.50例输入性疟疾病例流行病学特征及治疗效果分析.实用预防医学,2012,18:378-380.

13夏春祥,张尔康,曾东晓,等.51例输入性恶性疟疾患者血细胞及血脂的分析.中华疾病控制杂志,2013,14:456-458.

14杨变转,庄军,常诚,等.利比里亚维和人员恶性疟疾66例临床分析.医学信息,2015,28：44-47.

15李泽,廖艺文.血小板减少型疟疾的临床特点.广东医学,2007,28:505-506.

16许岚.血小板水平与危重症患者预后的关系.南方医科大学学报,2006,26:884-885.

17Jadhav UM,Patkar VS,Kadam NN.Thrombocytopenia in malaria-correlation with type and severity of malaria.Journal of the Association of Physicians of India,2004,52:615-618.

18徐正才,祝进,陈水芳.160例恶性疟疾患者红细胞和血小板参数变化及诊断价值分析.中国卫生检验杂志, 2014, 24:706-710.

19Erhart LM,Kritsanai Y,Niphon C,et al.Hematologic and clinical indices of malaria in a semi-immune population of western Thailand.American Journal of Tropical Medicine Hygiene,2004,70:8-14.

20Hay SI,Guerra CA,Tatem AJ,et al.The global distribution and population at risk of malaria: past, present, and future.Lancet Infectious Diseases,2004,4:327-336.

21朱学贤,黄建宁.2066例疟疾临床特点及疗效分析.宁夏医学杂志,2010,32:1043-1044.

22Elbashir AA,Bahruddin S,Ali ASM,et al.Enantioselective analysis of primaquine and its impurity quinocide by capillary electrophoresis.Biomedical Chromatography Bmc,2009,23:295-301.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.026

河北省医学科学研究重点课题计划(编号：ZD20140411)

050021河北省石家庄市第五医院(李力、宁更献、王立静、郑欢伟)；河北省石家庄市第四医院(刘洋)

R 531.3

A

1002-7386(2016)21-3290-04

2016-04-27)