蒙脱石散联合黄芩方对化疗后腹泻的预防效果观察

殷培培　刘冬艳　白志超　王晶　文颖　刘瑾



蒙脱石散联合黄芩方对化疗后腹泻的预防效果观察

殷培培刘冬艳白志超王晶文颖刘瑾

目的探讨蒙脱石散联合黄芩方对化疗后腹泻的预防效果。方法收集接受伊立替康化疗治疗的消化道肿瘤患者120例，根据患者的住院号随机分为2组，每组60例。对照组采用蒙脱石散治疗，观察组在蒙脱石散治疗的基础上给予黄芩方治疗。对比2组患者的化疗相关性腹泻发生率和分级以及化疗相关性腹泻发时间、持续时间和并发症的发生率。结果相关性腹泻发生率和分级程度的对比中，观察组患者明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；在化疗相关性腹泻发生的时间以及持续的时间等指标的对比中，观察组患者低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者化疗其他并发症发生率的对比，差异无统计学意义(P>0.05)。结论采用黄芩方联合蒙脱石散对化疗后腹泻进行预防，治疗效果显著，可以对化疗相关性腹泻的发生进行有效的预防，使患者的腹泻程度得到减轻，在使腹泻发生时间延迟的同时还可以有效的缩短腹泻持续时间，该方法值得广泛的应用于临床当中，并推广。

黄芩方；蒙脱石散；化疗后腹泻；治疗结果

在细胞毒类抗癌药物喜树碱类药物中包括伊立替康，该药物属于强效DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，属于S期特异性周期药物，同时该药物可以抑制其他周期细胞[1-3]。DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂在临床上的作用是促使DNA拓扑异构酶Ⅰ丧失活性，导致DNA单链断裂，从而将DNA的复制过程阻断，抑制其增殖。伊立替康在临床中主要用于晚期结肠癌和直肠癌的化疗治疗，但是在临床中发现不同个体的疗效具有一定的差异，而该药会出现相应腹泻等不良反应，因此，使该药物在临床中的应用存在着一定的局限性[4-6]。因此，为了尽可能的发挥该药物的治疗作用，使化疗效果得到提高，应对其相应的不良反应进行预防，提高其化疗效果，打破该药物的局限性，发挥其应用价值。本研究对黄芩方联合蒙脱石散对含伊立替康方案化疗后腹泻的预防效果进行研究，结果报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择中国人民解放军第252医院2014年1月至2015年1月收治的消化道肿瘤患者120例，所有患者均在医院接受含伊立替康方案化疗治疗，根据患者的住院号随机分为观察组和对照组，每组60例。对照组：男30例，女30例；年龄35～77岁，平均年龄(59±7)岁；体重42～83 kg，平均(62.28±11.11)kg；直肠癌患者33例，结肠癌患者27例；KPS评分63～88分，平均(72.35±10.19)分；UICC分期均为Ⅳ期。观察组：男32例，女28例；年龄36～78岁，平均年龄(59.23±8.11)岁；体重43～82 kg，平均(63.02±10.25)kg；直肠癌患者30例，结肠癌患者30例；KPS评分62～87分，平均(71.23±9.98)分；UICC分期均为Ⅳ期。2组患者年龄、性别比、体重、UICC分期及KPS评分等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2入选与排除标准

1.2.1入选标准：所有患者均符合转移性大肠癌诊断标准，并采用病理学检查进行确诊，患者的KPS评分>60分；患者均接受含伊立替康方案化疗治疗。

1.2.2排除标准：排除不符合转移性大肠癌诊断标准者；排除KPS评分≤60分者；排除妊娠期或哺乳期者；排除伴有存在功能性肠病、肠道感染性疾病以及结肠造瘘术者；排除伴有精神疾病者。

1.3方法所有患者入院后给予含伊立替康方案化疗，具体方法：采用180 mg/m2伊立替康静脉滴注1 d；400 mg/m2亚叶酸钙静脉滴注1 d；400 mg/m2氟尿嘧啶静脉滴注1 d、1 200 mg·m-2·d-1静脉滴注2 d,14 d 为1个化疗周期，1个疗程为2个化疗周期。2组患者在进行化疗治疗的同时给予护肝、止吐和胃黏膜保护进行常规治疗，如果患者的腹泻症状在每次化疗前不能缓解，延迟化疗，必要时应使化疗治疗中断。对照组采用蒙脱石散[生产企业:博福-益普生(天津)制药有限公司]治疗，化疗前1 d开始服用蒙脱石散进行治疗，每次1包，3次/d。观察组在对照组治疗的基础上联合黄芩方治疗，其蒙脱石散的用法和用量同对照组，黄芩方：黄芩20 g，大枣30 g，桔梗、麦门冬(去心)、当归、大枣、甘草、白芍各15 g；水煎服，每天1剂，分3次温服。2组患者在化疗结束后停止用药。

1.4观察指标观察2组患者的化疗相关性腹泻发生率和分级和化疗相关性腹泻发生的时间、持续的时间以及患者化疗其他并发症的发生率。

1.5疗效判定化疗相关性腹泻分级标准分为5个维度，分别为1级、2级、3级、4级，5级。其中，与化疗前对比患者的大便次数每天增加<4次，排出物的量略微增加，这时可判定为1级；当患者与化疗前对比大便次数每天增加4～6次，其排出物的量中度增加，但是不会对日常生活造成影响，这时可判定为2级；与化疗前相比，患者的大便次数每天增加≥7次，并且患者出现大便失禁，需采取静脉补液对患者进行治疗，同时患者排出物的量重度增加，对日常生活造成了一定的影响，这时可判定为3级；当患者出现血液动力学改变和衰竭等症状，对生命安全造成一定的威胁时，可判定为4级；死亡为5级。

2　结果

2.12组患者化疗相关性腹泻发生率和分级比较观察组患者腹泻的发生率为28.33%，对照组腹泻的发生率为53.33%，观察组明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组发生腹泻患者的腹泻程度分级也明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　2组患者化疗相关性腹泻发生率和分级比较　n=60,例(%)

2.22组患者其他并发症发生情况比较观察组患者的其他并发症发生率为55.00%，对照组其他并发症总发生率为60.00%，差异无统计学意义(P>0.05)；在单项并发症发生率对比中，2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　2组患者其他并发症发生情况比较　n=60，例(%)

2.32组患者化疗相关性腹泻发生时间、持续时间比较观察组患者发生腹泻发生时间和持续时间明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　2组患者化疗相关性腹泻发生时间、持续时间比较　±s

3　讨论

根据抗癌药物分类，伊立替康为喜树碱类抗癌药物，是强效DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，主要用于转移性结肠直癌的临床治疗，同时在肺癌、胃癌及卵巢癌的治疗上也有很好的应用。但是药物会引起相关毒性-迟发性腹泻，直接影响癌症化疗方案的执行和实施，需要给予高度重视。伊立替康拓扑异构酶抑制剂，可导致肠道结构和功能发生改变，引发肠道上皮细胞坏死、细胞凋亡等，也可导致隐窝发育不全或扩张，导致小肠损伤、形成伪膜、减少隐窝数量、促使绒毛萎缩等。伊立替康可导致肠道内表皮吸收绒毛脱落，使得吸收、分泌细胞数量失衡，导致肠壁炎性细胞渗透性明显增加，水电解质大量分泌，从而引发腹泻。腹泻后因内环境发生变化，可导致大量混杂细菌繁衍，使得菌群失调，加重腹泻症状，给患者带来严重影响，不仅化疗方案无法维持，还有可能威胁生命安全。

蒙脱石散作为肠黏膜保护剂和吸附剂，抑制消化道内病毒及其产生毒素作用显著，同时也有固定的覆盖消化道黏膜的能力，可通过与黏液糖蛋白相结合，避免攻击因子攻击屏障，起到良好的防御功能。但其单一用于预防伊立替康方案化疗所致腹泻效果并不理想。临床中治疗癌症的主要方法为手术治疗配合放疗、化疗进行综合治疗[7-11]。

3.1迟发性腹泻的内涵及其发病机制在临床诊断中，伊立替康诱发的迟发性腹泻属于化疗相关腹泻和(CID)，药物使用24 h后患者出现的腹泻，可导致患者虚脱、脱水、电解质紊乱，以及血容量减少、休克，对患者生命安全构成严重威胁。在临床上，患者发生迟发性腹泻的表现:(1)日大便次数超过化疗前大便次数；(2)水样大便、稀便或软便；(3)频繁腹痛、腹部胀气或腹胀；(4)明显的胃部疼痛；(5)患者感到虚弱、浑身乏力。根据腹泻临床分级标准，分为0～5级。

近年迟发性腹泻，研究方向主要集中于两方面，一个方面是代谢产物SN-38，一个方面是代谢产物UGT1A1。在肝脏中，伊立替康转化为7-乙基-10-SN38，而其具有细胞毒效应。其中，SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛转换酶(UGT1A1)转化为无活性SN-38。而在肠道内，SN-38又被转化为β-葡萄糖苷酸酶，这些物质被肠道二次吸收后，会在肠道内不断积累。在肠道内，SN-38浓度不断增加，同时加上肠道内上皮接触时间延长，也是迟发性腹泻的关键诱发因素。在这种肠道环境内肠结构及功能均会发生改变，有利于不同种属细菌大量滋生和繁衍，使得菌群失调诱发腹泻。而NGT1A1为CPT-11活性产物的主要代谢酶，其所引发的不良反应也与迟发性腹泻有明显的相关性。

伊立替康属于拓扑异构酶抑制剂，该药物可以导致肠道结构和功能发生相应的改变，使肠道上皮细胞坏死、细胞凋亡等，同时，该药物也可对隐窝起到一定的作用，可以使其发育不全或扩张，最终对小肠造成损伤、使伪膜形成、从而使隐窝数量得到有效的降低、对绒毛的萎缩起到促进作用[12,13]。腹泻后随着内环境发生变化，还会使大量的混杂细菌繁衍，导致菌群失调，进一步的使腹泻症状明显加重，对患者的生活质量造成了严重影响，同时还会导致化疗方案无法继续维持，严重时还会对患者的生命安全造成威胁[14-17]。因此，如何预防化疗后腹泻，保证化疗正常维持，提高治疗效果是重中之重。

蒙脱石散属于硅铝酸盐颗粒，该药物含有硅、铝以及少量的铁、镁、钙，呈层纹状结构，其表面积相对较大，经过口服后2 h即可均匀的覆盖于整个肠腔的表面，并且赤血时间相对较长，约为6 h[18]。该药物可以与消化道粘液进行紧密结合，与粘液蛋白产生相互作用，使粘液质量提高，对胃肠道粘液糖蛋白的退化进行有效的组织，从而使黏膜屏障的抗攻击能力得到显著提高，使肠道对病毒和毒素等攻击因子进行固定和抑制，最终随着肠道蠕动排出体外[19]。同时，该药物还可以对肠黏膜屏障恢复长细胞正常的吸收和分泌功能进行保护，有效的避免水电解质的流失。因为肿瘤患者因化疗药物会对机体免疫系统和黏膜上皮的生长起到抑制作用，对肠黏膜屏障造成算上，因此，会导致患者产生腹泻。而口服蒙脱石散，该药物的特殊结构可以和黏蛋白相结合，对消化道黏膜进行覆盖，在恢复肠黏膜屏障的生理功能的同时还可使其增强，达到有效的止泻作用[20]。

3.2迟发性腹泻的临床防治分析《伤寒论》认为，半夏泻心汤是预防迟发性腹泻的理想汤剂，“但满而不痛者，此为痞，柴胡不中与之，宜半夏泻心汤”，因此可用于迟发性腹泻的预防。半夏泻心汤能促进IL-15细胞因子表达，对于预防肠胃绒毛缩短及破坏有重要作用。半夏泻心汤中的黄岑，抑制肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶的作用较为理想。另外，半夏泻心汤可提升前列腺素E2水平，增加结肠环氧合酶-2的浓度，对于降低腹泻发生率有重要的作用。

生姜泻心汤，加强了化散水气的作用，故具有止泻的功能，且不会导致便秘。生姜泻心汤预防由于伊立替康所致的迟发性腹泻有重要作用，并且能够有效保证肠黏膜结构完整性，降低肠黏膜损伤程度，对于降低迟发性腹泻的发生有重要作用和意义。

在四君子汤的基础上，参苓白术散加白扁豆、桔梗、山药、莲子、砂仁等名贵中药熬制而成，在脾虚湿盛泄泻的治疗上，参苓白术散属于常用方剂。参苓白术散也能通过调整机体免疫状态来达到预防迟发性腹泻的发生。

而祖国医学认为，伊立替康方案化疗所致腹泻，应纳入“泄泻”、“下利”范畴。黄芩方首见于《伤寒论·辨太阳病脉证并治》中，原文写到“太阳与少阳合病，自下利者，与黄芩汤”。黄芩方证为太阳少阳合病，但是以少阳受邪为主，以“自下利”为主证。该方中以黄芩为君，该药物苦寒坚阴而清里热，方中白芍药味苦，敛阴和营，缓急止痛。黄芩与白芍配伍，酸苦相济，调中存阴以止利[16]。方中加入甘草和大枣可以益气和中，调补正气。诸药合用可以共奏清热止利，缓急止痛之功。而经过现代研究发现，黄芩方提取物PHY906对修复CPT-11所致肠道上皮细胞损伤效果良好，同时可以有效的降低炎性细胞浸润发生率，由此证实，黄芩方可以有效的改善肠黏膜结构和功能，从而对伊立替康方案化疗后腹泻的发生进行有效的预防。同时，有多项在小鼠试验的研究中显示，黄芩方服用后，小鼠空肠、回肠、盲肠和结肠损伤严重程度明显低于非黄芩方治疗组，由此看出，黄芩方可以使肠黏膜绒毛损伤减轻，同时，通过实验研究证实黄芩方可以通过使肠黏膜损伤程度得到改善、增加肠组织NO含量和减少PCNA表达，从而预防对CPT-11所致迟发性腹泻[17]。

本研究结果显示，蒙脱石散联合黄芩方可以降低化疗相关性腹泻发生率，同时降低其腹泻分级程度和化疗相关性腹泻发生的时间以及持续的时间，同时不会增加其他并发症的发生率。而有相关文献研究结果显示，对结直肠癌患者接受含伊立替康方案化疗后腹泻采用黄芩方联合蒙脱石散治疗，结果显示，采用蒙脱石散联合黄芩方治疗一组的腹泻的发生率低于单用蒙脱石散治疗组，2组相比较差异有统计学意义(P<0.05)[15]，这与本研究结果相似。由此看出，采用黄芩方联合蒙脱石散预防化疗后腹泻具有较好的应用效果，该方法可以使肠道黏膜功能增强，同时还可以对消化系统功能进行整体调节。针对化疗后腹泻患者采用黄芩方联合蒙脱石散进行预防治疗具有较好的治疗效果，该方法可以减少腹泻发生率，减轻腹泻程度，延迟腹泻发生时间，同时还可以使腹泻持续时间缩短。

综上所述，黄芩方联合蒙脱石散对含伊立替康方案化疗后腹泻的预防效果确切，两者可共同发挥协同增效作用，强化预防效果，可有效预防化疗相关性腹泻发生，减轻腹泻程度，延迟腹泻发生时间，缩短腹泻持续时间，值得推广应用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.017

071000河北省保定市，中国人民解放军第252医院肿瘤科(殷培培、刘冬艳、白志超)，超声科(王晶、文颖)；河北大学附属医院(刘瑾)

刘瑾，071000河北省保定市，河北大学附属医院；E-mail：550121777@qq.com

R 442.2

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1002-7386(2016)21-3261-04

2016-04-09)