甲强龙对改善HELLP综合征患者肝肾功能和抗血管生成因子疗效的临床分析

吴嘉涵，赵羽玲，俞海赞

甲强龙对改善HELLP综合征患者肝肾功能和抗血管生成因子疗效的临床分析

吴嘉涵，赵羽玲，俞海赞

目的探寻和分析甲强龙改善HELLP综合征患者肝肾功能和抗血管生成因子的疗效。方法对分娩前既已发生HELLP综合征与分娩后新进表现HELLP症状患者应用甲强龙120mg/d，静脉滴注5d治疗，检测分析患者治疗前与治疗时，血压、血小板计数、肝肾功能、炎症细胞因子和抗血管生成因子等指标。结果33例HELLP综合征确诊患者完成本研究。甲强龙应用72 h内，患者血压控制平稳，血小板计数和肝肾功能明显改善。同时，以白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-）为代表的炎症细胞因子，以及以可溶性类fms酪氨酸激酶-1（sFlt-1）和可溶性内皮因子（sEng）为代表的抗血管生成因子均显著降低。结论甲强龙降低了HELLP综合征患者血清炎症细胞因子和抗血管生成因子，改善了患者血压、血小板计数和肝肾功能等临床指标。

HELLP综合征；甲强龙；炎症细胞因子；抗血管生成因子；可溶性类fms酪氨酸激酶-1；可溶性内皮因子

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.023

HELLP综合征是重度子痫前期的一种特殊类型，以溶血、肝酶升高和血小板减少为特征，是导致母体与围产儿并发症和死亡的主要因素之一［1-2］。近年研究证实，HELLP综合征患者中，以可溶性类fms酪氨酸激酶-1（sFlt-1）和可溶性内皮因子（sEng）为代表的抗血管生成因子，与以促血管生成因子，存在显著失衡［3-4］。而且，抗血管生成因子与免疫活化作用增强，白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-）等炎症细胞因子上升，及血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体（AT1-AA）增加，密切相关。同时有研究表明，子痫前期病情严重程度与AT1-AA、sFlt-1和sEng水平关联紧密［5-6］。故上述可溶性因子能作为评估HELLP综合征疾病严重程度的生物学指标［7-8］。由于终止妊娠对改善HELLP综合征有促进作用，所以评估药物治疗HELLP综合征疗效时，应尽可能筛离终止妊娠因素的协同效应。本研究通过检测分娩前既已发生HELLP综合征与分娩后新进表现HELLP症状的患者，于甲强龙治疗起始72 h内，临床体征、常规实验室指标以及炎症细胞因子和抗血管生成因子等变化，观察甲强龙应用对HELLP综合征患者的疗效。现将结果报道如下。

1　资料与方法

1.1研究对象本研究为前瞻性研究。纳入2015年1月至2016年3月宁波市妇女儿童医院收治的确诊HELLP综合征患者。纳入标准：在分娩前和分娩后发生HELLP综合征主要症状的患者。包括完全型和部分型HELLP综合征，其中部分型定义为符合诊断所需3项主要实验室指标中2项的患者。再根据病情危重程度，划分为3级：其中1级定义为血小板计数≤50×109/L；2级定义为血小板计数（51～100）×109/L；3级定义为血小板计数（101～150）×109/L。排除标准：（1）因其他母体或胎儿指征而应用皮质激素治疗；（2）HELLP综合征确诊前10 d内由于任何因素已应用皮质激素；（3）由于躯体活动性感染等，皮质激素应用禁忌的情形。33例患者符合上述标准，取得完整研究数据。本研究经本院伦理委员会批准，入组孕妇均充分理解此研究中检查的敏感性、准确性和局限性，并签署知情同意书。

1.2方法确诊HELLP综合征患者，主要治疗措施为：（1）即刻硫酸镁静脉滴注，维持至分娩后48 h，提供母体神经系统保护效应，预防子痫抽搐，降低体循环血管阻力；（2）通过口服拉贝洛尔和硝苯地平，或静脉应用乌拉地尔控制血压，以维持收缩压低于160 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），舒张压80～100 mmHg范围，预防脑卒中和严重高血压导致的并发症；（3）立即予甲强龙静脉滴注，剂量为120 mg/ d，应用疗程5 d。记录母体临床症状及体征，包括头痛及上腹部疼痛表现、心肺功能、水肿和血压等。于甲强龙治疗前，治疗24 h、48 h和72 h，采集常规实验室指标，包括血小板计数、红细胞压积、凝血功能、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血清总乳酸脱氢酶、血清肌酐及尿酸等。同时间节点，检测母体炎症细胞因子和抗血管生成因子含量，包括IL-6、TNF-、sFlt-1和可溶性内皮因子。上述细胞因子定量，均应用上海科顺生物科技有限公司生产的相应ELISA试剂盒。分娩后评估新生儿转归，包括分娩孕周、出生体质量、Apgar评分、机械性通气需求和并发症情况。

1.3统计方法采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，多组比较采用F检验，两组比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1本研究期间，符合纳入标准的确诊HELLP综合征患者共33例，均完成所需数据采集。母亲平均年龄27.2岁（18～41岁），分娩时平均孕周34+4周（30+4～38+5周）。有14例为经产妇，其中3例（21.4%）既往妊娠时确诊HELLP综合征。典型血液学表现：完全型HELLP综合征为15例（45.5%），部分型为18例（54.5%）。病情危重程度：1级HELLP综合征5例（15.1%），2级26例（78.8%），3级2例（6.1%）。病程起始时段：分娩前既已发生HELLP综合征23例（69.7%），分娩后新进表现HELLP症状10例（30.3%）。分娩前已应用甲强龙剂量：6例为240 mg，17例为120 mg；余10例分娩前未应用甲强龙。分娩方式：阴道分娩8例（24.2%），由于并发症而非瘢痕子宫因素剖宫产21例（63.6%）。18例（54.5%）存在蛋白尿表现。

表1　分娩前、后发生HELLP患者入组时主要机体指标

2.2两组入组时年龄、孕周、收缩压、舒张压、血小板计数、红细胞压积、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血清总乳酸脱氢酶、肌酐及尿酸等指标差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.3患者收缩压、舒张压，红细胞压积、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血清总乳酸脱氢酶、血清肌酐，于甲强龙治疗起始24 h、48h和72 h，均持续下降，差异有统计学意义（均P＜0.05）。血小板计数、尿酸于各疗程时段，均持续上升，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

2.4两组IL-6、TNF-、sFlt-1和可溶性内皮因子差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

2.5患者炎症细胞因子中IL-6和TNF-水平于甲强龙治疗24、48和72 h，均持续下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。患者抗血管生成因子中，sFlt-1和可溶性内皮因子含量，于各疗程时段，均持续下降（均P＜0.05）。见表4。

表2　甲强龙应用72 h内主要机体指标

表3　分娩前、后发生HELLP患者入组时细胞因子定量

表4　甲强龙应用72 h内主要炎症和抗血管生成细胞因子定量

2.6新生儿转归方面33例新生儿分娩时平均孕周为34+4周（30+4～38+5周），出生时平均体质量为2 883 g（1 550～3 750 g），平均Apgar评分，1 min为7分，5 min为9分。其中7例发生新生儿呼吸窘迫综合征，2例需要插管机械性通气，3例出现新生儿暂时性呼吸困难即新生儿湿肺，2例存在新生儿血小板减少症。33例中未出现一例新生儿颅内出血，早产儿视网膜病变，或坏死性小肠结肠炎。

3　讨论

临床和实验室研究中广泛报道，妊娠期高血压与下列因子过量生成关联密切，包括以IL-6和TNF-为代表的炎症细胞因子，以sFlt-1和sEng为代表的抗血管生成因子，以及血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体（AT1-AA）等。抗血管生成因子失衡，在子痫前期、HELLP综合征患者和动物相关疾病模型中，均有体现［9-10］。动物模型诱导生成过量sFlt-1和sEng时，具有HELLP综合征类似征象［11］。因此抗血管生成因子过量，已作为HELLP综合征和子痫前期的重要标志之一。

目前抗血管生成因子失衡导致蛋白尿、高血压和炎症反应的确切机制尚不明确。但近年已有研究显示，sFlt-1和sEng因子生成增加，与患者和动物模型中胎盘缺血时内皮素-1相关［12-13］。此类抗血管生成因子上升可增加与子痫前期相关的内皮素-含量，通过激活内皮素-1途径，导致高血压病症［14］。另外，IL-6、TNF-及同二者关联紧密的AT1-AA上升，也会促进内皮素-1激活，此表现同时存在于子痫前期和HELLP综合征中。

本研究中，自甲强龙治疗起始，HELLP综合征患者血压控制迅速且稳定，应是得益于糖皮质激素抗炎症和免疫调节效应作用于内皮与血管系统，并且降低了神经源性炎症反应［15-16］。患者血小板计数、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血清总乳酸脱氢酶和肌酐，均于甲强龙疗程中持续改善。以IL-6、TNF-为代表的炎症细胞因子，和以sFlt-1、sEng代表的抗血管生成因子水平，甲强龙静脉应用后，均持续降低，亦印证病情逐步好转。有文献报道，应用糖皮质激素可能对改善AT1-AA无显著作用，但是通过降低上述促AT1-AA生成的炎症细胞因子和抗血管生成因子水平，应能深层次影响以AT1-AA为代表在孕期产生高血压病理生理作用的免疫因子［17］。需着重指明的是，此次研究同期纳入分娩前既已发生HELLP综合征与分娩后新进表现HELLP症状的患者，统计分析证实分娩前已应用甲强龙剂量，与上述指标变化无显著相关性，表明终止妊娠并非本研究结果的混淆因素。

本文所有患者均于甲强龙疗程中使用降压药物和硫酸镁。虽然筛离了终止妊娠因素的协同效应，但仍很难最终确认，治疗成效得益于甲强龙单一因素作用，还是必须由甲强龙和降压药物、硫酸镁协同作用。对于后续研究，应在血压平稳且病征尚轻的患者中，建立未使用降压药物和硫酸镁对照组，进一步明确甲强龙单一应用的疗效。

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（本文编辑：姜晓庆）

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2016-05-13