99mTc-PSMA SPECT/CT探测前列腺癌病灶的临床应用价值

胡四龙，许晓平，朱 耀，宿恒川，何思敏，叶定伟，郭小毛，章英剑

1. 复旦大学附属肿瘤医院核医学科，上海 200032；

2. 复旦大学生物医学影像研究中心，上海 200032；

3. 上海分子影像探针工程技术研究中心（筹），上海 200032；

4. 复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心，上海 201315；

5. 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，上海 200032；

6. 复旦大学附属肿瘤医院放疗科，上海 200032；

7. 复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；

99mTc-PSMA SPECT/CT探测前列腺癌病灶的临床应用价值

胡四龙1，2，3，4，7，许晓平1，2，3，4，7，朱 耀5，7，宿恒川5，7，何思敏1，2，3，4，7，叶定伟5，7，郭小毛3，4，6，7，章英剑1，2，3，4，7

1. 复旦大学附属肿瘤医院核医学科，上海 200032；

2. 复旦大学生物医学影像研究中心，上海 200032；

3. 上海分子影像探针工程技术研究中心（筹），上海 200032；

4. 复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心，上海 201315；

5. 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，上海 200032；

6. 复旦大学附属肿瘤医院放疗科，上海 200032；

7. 复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；

目的：探讨99mTc标记前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）小分子抑制剂（HYNIC-Glu-Urea-A，简称99mTc-PSMA） SPECT/CT显像探测前列腺癌原发灶和转移灶的临床价值。方法：回顾性分析69例（初诊12例、经治57例）前列腺癌患者99mTc-PSMA SPECT/CT结果，评价全身平面显像结合断层显像检测前列腺癌原发和（或）转移灶的价值，分析99mTc-PSMA阳性率与前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平和Gleason评分的关系。结果：所有69例患者中，6例根治术后PSA＜0.2 ng/mL患者为治愈状态，以患者为单位，99mTc-PSMA阳性率77.8% （49/63）。99mTc-PSMA阳性患者PSA水平 （中位数25.52 ng/mL，范围0.85～3 239 ng/mL）明显高于99mTc-PSMA阴性患者PSA水平（中位数0.35 ng/mL，范围0.003～9.28 ng/mL）（P＜0.001）；在初诊和PSA＞1.0 ng/mL的复发患者中，阳性率高达97.4% （37/38）。99mTc-PSMA阳性组患者Gleason评分高于阴性组患者（P＜0.001）。结论：对于前列腺癌初诊患者和PSA＞1.0 ng/mL的复发患者，99mTc-PSMA SPECT/CT对原发灶和复发转移灶的探测有较高应用价值，可为临床提供重要的治疗决策依据。

前列腺癌；前列腺特异性膜抗原；前列腺特异性抗原；Gleason评分；99mTc-PSMA；单光子发射计算机断层扫描

前列腺癌（prostate cancer）的发病率不断上升，对其分子靶点前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）的研究也逐年增加，其中将PSMA作为分子影像和核素治疗靶点对前列腺癌进行诊断、治疗的研究已显示出极好的临床应用前景［1-4］。本课题组临床前研究显示，99mTc标记HYNIC修饰的谷胺脲类PSMA小分子抑制剂（99mTc-HYNIC-Glu-Urea-A，99mTc-PSMA） 小动物SPECT/CT能清晰显示PSMA表达阳性的前列腺癌，而PSMA表达阴性的前列腺癌几乎不摄取99mTc-PSMA［5］。初步临床研究表明，99mTc-PSMA SPECT/CT对前列腺癌原发和转移病灶的探测有较高临床应用价值［6］。本研究对不断增加的病例再次进行回顾性分析，以进一步评价99mTc-PSMA SPECT/CT在前列腺癌诊断中的价值。

1　资料和方法

1.1临床资料

回顾性分析2015年9月—2016年3月69例经前列腺穿刺或根治性切除术后病理学确诊的前列腺癌患者的99mTc-PSMA SPECT/CT检查结果和临床资料，其中前列腺癌穿刺后未治患者12例、根治术后联合内分泌或其他治疗患者31例、接受非根治性治疗患者26例（即未接受根治切除或根治性放疗患者）。患者临床资料见表1。

1.299mTc-PSMA SPECT/CT显像

99mTc-PSMA药物组成、质量控制、使用要求、注射剂量和检查方法等详见前文［6］。2016年1月以来，使用冷冻干燥机（美国Labconc FreeZone Triad 产品）成批制备冻干药盒PSMA-kit。每次临用时，取一瓶冻干制剂，加入（50～120）×37 MBq/约5 mL的99mTcO4，混匀后煮沸加热10 min，产品标记率、放化纯度均＞95%。每例患者静脉注射约370 MBq/3 mL，2 h后排尿，全身平面显像，再行颈部至盆腔2～3个床位的SPECT/CT断层显像（GE Discovery NM/CT 670双探头单光子发射断层扫描装置，配低能高分辨平行孔准直器）。SPECT采集能峰140 keV，窗宽20%，全身矩阵256×1 024、床速15 cm/min，断层矩阵128×128，放大倍数1，旋转360°，30 s/帧×60帧；CT采集取低剂量。断层数据经迭代重建后，用专用软件GE eNTEGRA处理。

表1　患者临床资料

1.3图像和病例分析

综合分析核医学全身平面显像和胸腹盆部SPECT/CT结果，99mTc-PSMA阳性灶判断标准：以视觉分析为主，核医学图像表现为放射性摄取高于正常组织且排除生理性摄取或分布者，不管同机CT有无解剖形态异常，均视其为病灶；同机CT表现异常但相应部位未见放射性异常摄取，均视为PSMA阴性病灶或非前列腺癌来源病灶。病灶半定量分析：在放射性浓度最高的横断面图像上勾画病灶感兴趣区（region of interest，ROI），以同层面肌肉组织为本底（肝、肺病灶分别以周围正常肝、肺组织为本底），计算肿瘤靶/非靶放射性计数比值（target/ non-target，T/NT）。同一患者有多发转移病灶时，选取放射性浓度最高的病灶进行分析。

追踪患者治疗过程和PSA动态变化，收集包括CT、MRI、核医学骨显像和PET/CT影像结果，以佐证99mTc-PSMA SPECT/CT结论。

1.4统计学处理

利用SPSS 18.0软件进行统计分析，根据99mTc-PSMA结果分为阳性组和阴性组，组间前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）、Gleason评分的比较采用Mann-Whitney秩和检验。根据PSA水平分层，比较不同PSA水平组患者99mTc-PSMA阳性率，采用Fish精确检验或行×列表资料的卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结 果

2.199mTc-PSMA前列腺癌病灶检出率

69例前列腺癌患者中，根治性治疗后患者6例PSA持续＜0.2 ng/mL，因而归为痊愈（前列腺癌生化复发欧洲标准：PSA＞0.2 ng/mL）［7］，99mTc-PSMA均未探测到病灶，归为真阴性。其余63例中，49例（含穿刺后未治患者11例）99mTc-PSMA SPECT/CT每例至少发现1个病灶，以患者为单位分析阳性率为77.8% （49/63）；14例（含穿刺后未治患者1例）未检出病灶，结合PSA动态下降表现，考虑为治疗有效，肿瘤活性下降可能。穿刺后未治的初诊患者99mTc-PSMA阳性率91.7%（11/12）。

2.299mTc-PSMA SPECT/CT显像结果与临床指标关系

99mTc-PSMA SPECT/CT阳性组（n=49） PSA水平（中位数25.52 ng/mL，范围0.85～3 239 ng/mL）明显高于阴性组（n=14） PSA水平（中位数0.35 ng/mL，范围0.003～9.28 ng/mL）（Mann-Whiney非参数检验，P＜0.001）。在PSA＞1.0 ng/mL的生化复发或临床复发患者中，99mTc-PSMA阳性率高达97.4%（37/38）。未治患者PSA＞20.0 ng/mL （n=7）、经治患者PSA＞10.0 ng/mL （n=24）时，99mTc-PSMA阳性率均达100%。随着PSA增高，检出病灶的数量和范围不断扩大，易发现盆腔以外的淋巴结和骨骼转移。99mTc-PSMA阳性结果与PSA水平的关系详见表2～4。

表2　99mTc-PSMA阳性组与阴性组各指标的比较

表3　前列腺癌经治患者PSA水平与99mTc-PSMA结果之间的关系

表4　前列腺癌初诊患者PSA水平与99mTc-PSMA检查结果的关系

在有前列腺癌Gleason评分资料的59例患者中，99mTc-PSMA SPECT/CT显像阳性者评分（Gleason评分中位数8，范围7～10，n=43）高于阴性者（Gleason 评分中位数7，范围6～7，n=16）（Mann-Whiney非参数检验，P＜0.001）。

2.399mTc-PSMA SPECT/CT阳性病灶情况

49例阳性者检出病灶位于前列腺者20例（图1、2），靶/本比为59.6±49.5 （范围5.8～149.5，中位数57.3）；淋巴结转移23例（图2），靶/本比为51.5±54.5 （范围4.5～200.1，中位数33.5），检出最小淋巴结直径为0.8 cm，靶/本比为5.1；骨骼转移25例（图3），靶/本比为31.0±30.5 （范围2.7～132.9，中位数20.6）；肝转移3例（图3），靶/本比分别为13.1、13.6和55.4；肺转移1例，靶/本比为3.6。

本研究中，2例前列腺癌初诊患者同期（1周内）进行了18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT检查，虽然前列腺癌已穿刺确诊，CT上也显示盆腔和腹膜后多枚肿大淋巴结，但原发和转移灶均未见18F-FDG代谢增高，而99mTc-PSMA SPECT/CT则均见高度摄取99mTc-PSMA（图2）。

5例患者同期进99Tc-甲基二膦酸盐（99Tcmethylene diphosphonate，99mTc-MDP）骨显像，仅2例99mTc-MDP与99mTc-PSMA发现的骨骼病灶一致，另3例99mTc-PSMA检出的骨病灶明显多于99mTc-MDP （图3）。

图1　前列腺癌初诊患者99mTc-PSMA SPECT/CT和MRI影像学表现

图2　前列腺癌初诊患者99mTc-PSMA SPECT/CT和FDG PET/CT影像学表现

图3　前列腺癌骨肝转移99mTc-PSMA SPECT/CT和骨显像结果

3　讨 论

前列腺癌的发病率显著上升，早期患者和发生转移者5年生存率分别为100%和36%～54%［8-9］，因此前列腺癌的早期诊断和分期非常重要。

PSMA是一种相对分子质量为100 000的Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常前列腺及前列腺增生细胞中表达较低，但在几乎所有前列腺癌细胞表面过度表达，且在低分化、转移性和雄激素非依赖型前列腺癌细胞中表达进一步增加，与前列腺癌去势治疗抵抗、生化复发等密切相关，是前列腺癌的理想分子靶点［2］。谷氨脲小分子及其类似物（Glu-Urea-R）能高效、特异地与前列腺癌细胞表面的PSMA结合［10］，国外已有多种放射性核素标记的谷氨脲类分子影像学探针用于探测前列腺癌复发和转移灶［11-16］。

68Ga-PSMA PET/CT最早进入临床研究，从2011年至今临床应用结果表明，以患者为单位，68Ga-PSMA PET/CT对前列腺原发灶和转移灶检测的灵敏度超过80.0%，特别是对于PSA低水平增高的患者病灶，较其他检查更有优势［13］，van Leeuwen等［14］报道，即使在PSA水平介于0.2～0.29 ng/mL之间的生化复发患者，68Ga-PSMA的阳性率也能达到58%，而其他传统影像学检查如超声、MRI、CT和骨显像等几乎无阳性结果。

由于国内获取放射性核素68Ga不易，而单光子核素99mTc是核医学最常用的显像核素，容易获得，价廉物美，临床应用方便，因此本课题组前期进行了99mTc-PSMA制备、临床前和初步临床研究，获得了满意结果［5-6］。本研究69例前列腺癌中，99mTc-PSMA SPECT/CT的总体阳性率为77.8%，与前期研究结果大致相仿。而在PSA＞1.0 ng/mL的生化复发或临床复发患者中，99mTc-PSMA阳性率高达97.4% （37/38）。未治患者PSA＞20.0 ng/mL （n=7）、经治患者PSA＞10.0 ng/mL（n=24）时，99mTc-PSMA阳性率均达100%。随着PSA增高，检出病灶的数量和范围不断扩大，易发现盆腔以外的淋巴结和骨骼转移。对于PSA＜1.0 ng/mL的生化复发患者，阳性率仅为9.1%，可能与肿瘤负荷较小、SPECT分辨率有限相关。本研究检出转移淋巴结短径为0.8 cm，但此时病灶靶/本比并不很高，易产生模棱两可的诊断结果。此外，不能排除个别前列腺癌PSMA不表达或低表达因素。

许多研究表明，Gleason评分≥8分是前列腺癌根治性治疗后复发转移的高危因素，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）推荐［17］：治疗前PSA＞20.0 ng/mL或活检Gleason评分＞7的前列腺癌患者应进行骨扫描检查。本研究发现99mTc-PSMA SPECT/CT阳性患者Gleason评分高于阴性患者，提示Gleason评分较高也是需进行99mTc-PSMA SPECT/CT检查的指征。

前列腺癌的骨转移发生率较高，迄今为止99mTc-MDP骨显像是前列腺骨转移筛查和随访最常用的检查方法。但骨显像依赖成骨细胞的活性（骨盐矿化），有一定的灵敏度，但特异度低，在没有明显成骨或破骨为主时易漏诊［18-19］。而99mTc-PSMA直接靶向前列腺癌细胞，理论上只要高表达PSMA的前列腺癌细胞达到一定的数量即可被99mTc-PSMA SPECT/CT检测到，因此较骨显像能更早、更灵敏、更特异性地探测骨转移。本研究证实，99mTc-MDP发现的骨转移病灶全部被99mTc-PSMA证实，部分病例99mTc-PSMA发现了更多的骨转移病灶（图3），且能剔除99mTc-MDP假阳性病灶。

前列腺癌淋巴结转移目前主要靠超声、MRI和CT等传统解剖影像学检查，但这些技术均依赖淋巴结大小进行诊断，当淋巴结处于临界大小（1.0 cm左右）时诊断可能模棱两可，特别是部分转移的小淋巴结会漏诊。18F-FDG PET/CT为目前最常用的分子影像学检查技术，应用于大多数肿瘤的诊断、分期、疗效评价、预后判断，但由于部分前列腺癌及其转移灶增殖缓慢且糖代谢率较低，18F-FDG PET/CT阳性率低，故其在前列腺的诊断、分期、疗效评价等方面应用价值有限［20］。本研究2例前列腺癌初诊患者中，全身18F-FDG PET/CT均未见明显FDG代谢增高灶，但同期99mTc-PSMA SPECT/CT均发现前列腺病灶，以及盆腔、腹膜后转移淋巴结高摄取99mTc-PSMA （图2），表明确实有部分前列腺癌及其转移灶糖代谢较低。本研究检出最小淋巴结直径仅0.8 cm，提示肿瘤虽小，但若PSMA表达也可被99mTc-PSMA SPECT/CT检出。此外，尽管肝脏有一定量的生理性放射性分布，99mTc-PSMA SPECT/CT也能清楚显示前列腺癌肝转移病灶（图3）。

综上所述，99mTc-PSMA SPECT/CT对初诊前列腺癌的分期和PSA＞1.0 ng/mL的前列腺癌复发转移病灶探测具有较高临床价值，拟在后续研究中开展前瞻性临床对比研究，以进一步评价99mTc-PSMA SPECT/CT在前列腺癌早期诊断、生化复发或转移灶定位、疗效评价等方面的价值。

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Clinical value of99mTc-PSMA SPECT/CT in detection of prostate cancer

HU Silong1，2，3，4，7， XU Xiaoping1，2，3，4，7， ZHU Yao5，7， HE Simin1，2，3，4，7， SU Hengchuan5，7， YE Dingwei5，7， GUO Xiaomao3，4，6，7， ZHANG Yingjian1，2，3，4，7（1. Department of Nuclear Medicine， Fudan University Shanghai Cancer Center， Shanghai 200032， China； 2. Center for Biomedical Imaging， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Shanghai Engineering Research Center for Molecular Imaging Probes， Shanghai 200032， China； 4. Shanghai Proton and Heavy Ion Center， Fudan University Shanghai Cancer Center， Shanghai 201315， China； 5. Department of Urology， Fudan University Shanghai Cancer Center， Shanghai 200032， China； 6. Department of Radiotherapy， Fudan University Shanghai Cancer Center， Shanghai 200032， China； 7. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）
Correspondence to: ZHANG Yingjian E-mail: yjzhang111@aliyun.com

Objective: To evaluate the clinical value of technetium-99m labelled small molecule against prostate specific membrane antigen （PSMA） （HYNIC-Glu-Urea-A，99mTc-PSMA） in the detection of primary and metastatic prostate cancers. Methods: A total of 69 consecutive prostate cancer patients who99mTc-PSMA SPECT/CT were retrospectively analyzed. The sensitivity of99mTc-PSMA for the detection of the primary and metastatic lesions was evaluated. The relationships between positive99mTc-PSMA and prostate specific antigen （PSA） level and Gleason score were analyzed. Results: Of all patients， 6 cases with PSA＜0.2 ng/mL after radical prostatectomy remained biochemically disease-free. Based on per patient， in 77.8% （49/63） of thepatients at least one lesion indicative of prostate cancer was detected by99mTc-PSMA SPECT/CT. The level of PSA in the patients with positive99mTc-PSMA imaging was significantly higher than that in the patients with negative99mTc-PSMA imaging （PSA median 25.52 ng/mL， range: 0.85-3 239 ng/mL） vs. （PSA median 0.35 ng/mL， range: 0.003-9.28 ng/mL）（P＜0.001）. Among newly diagnosed patients and recurrent patients with PSA＞1.0 ng/mL，99mTc-PSMA imaging was able to detect lesions with improved sensitivity of 97.4% （37/38）； furthermore， among recurrent patients with PSA＞10.0 ng/mL， the number and extent of lesions detected by99mTc-PSMA SPECT/CT increased significantly. Gleason score in the patients with positive99mTc-PSMA imaging was significantly higher than that in the patients with negative99mTc-PSMA imaging （P＜0.001）. Conclusion: Among newly diagnosed prostate cancer patients and recurrent patients with PSA＞1.0 ng/mL，99mTc-PSMA SPECT/CT can detect prostate cancer and metastases in a high number of patients and can provide important information for clinical treatment decision.

Prostate cancer； Prostate specific membrane antigen； Prostate specific antigen； Gleason score；99mTc-PSMA；Single photon emission computed tomography

R445.5

A

1008-617X（2016）03-0272-07

上海市科委项目（No：14DZ2251400）；上海市卫生和计划生育委员会项目（No：20124189）

章英剑 E-mail：yjzhang111@aliyun.com

（2016-06-30

2016-07-11）