特发性炎症性肌病患者血清铁蛋白的检测及临床意义

刁立诚 陈梦雅 陆怡德 李卫平 许人杰 丁晓毅 曹华 郑捷

200025上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科（刁立诚、陈梦雅、李卫平、许人杰、曹华、郑捷），检验科（陆怡德），放射科（丁晓毅）

·论著·

特发性炎症性肌病患者血清铁蛋白的检测及临床意义

刁立诚 陈梦雅 陆怡德 李卫平 许人杰 丁晓毅 曹华 郑捷

200025上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科（刁立诚、陈梦雅、李卫平、许人杰、曹华、郑捷），检验科（陆怡德），放射科（丁晓毅）

目的 探讨皮肌炎、临床无肌病性皮肌炎和多发性肌炎等特发性炎症性肌病患者的血清铁蛋白水平与疾病活动性特别是肺间质病变之间的关系。方法 分析120例特发性炎症性肌病患者铁蛋白与炎症指标、自身抗体、血清肌酶以及肺间质病变严重程度的相关性。结果 ①36例患者铁蛋白升高，84例铁蛋白正常。铁蛋白升高组的C反应蛋白（14.1±6.5）mg/L、血细胞沉降率（34.8±8.2）mm/1 h、天冬氨酸转氨酶（111.8±44.6）U/L和乳酸脱氢酶（388.6±81.5）U/L分别高于铁蛋白正常组的C反应蛋白（3.6±1.7）mg/L、血细胞沉降率（15.4±2.7）mm/1 h、天冬氨酸转氨酶（46.0±9.0）U/L、乳酸脱氢酶（260.7±29.1）U/L；均 P<0.01。但两组之间肌酸激酶水平差异无统计学意义；②合并急进性/亚急性肺间质病变和慢性肺间质病变患者的铁蛋白水平分别为（650.5±268.5）和（489.9±157.3）ng/ml，两者均显著高于不伴有肺间质病变（155.7±90.8）ng/ml以及仅有影像学改变而无临床症状的肺间质病变患者（193.3±62.1）ng/ml，均P<0.01；③铁蛋白升高组慢性肺间质病变（52.8%）和急进性/亚急性肺间质病变（22.2%）的发生率高于正常组（慢性肺间质病变为25.9%，急进性/亚急性肺间质病变为3.5%），均P<0.01；④铁蛋白升高组肺高分辨率CT的磨玻璃样影（67.6%）和蜂窝状改变（14.7%）的发生率分别高于正常组（磨玻璃样影43.4%，蜂窝状2.6%,均P<0.05）。结论 在特发性炎症性肌病中，铁蛋白与血细胞沉降率、C反应蛋白、天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、肺间质病变的发生以及肺高分辨率CT的影像学之间高度相关，提示其在判断疾病活动性特别是肺间质病变病情严重程度中有重要的临床意义。

肌炎；皮肌炎；铁蛋白质类；肺疾病，间质性；特发性间质性肺炎

特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是一种以皮肤和肌肉炎症为特点的自身免疫性疾病。和红斑狼疮一样，IIM也是病谱性疾病。病谱的一端以皮损为主，不伴或伴有轻微肌炎的临床无肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM），病谱的另一端是以肌炎为主而缺乏典型皮损的多发性肌炎（polymyositis，PM），病谱中央为兼有典型皮损和肌炎表现的皮肌炎（dermatomyositis，DM）。以上各种类型的IIM均可合并肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）。ILD临床上根据病情轻重缓急分为3类，慢性肺间质病变（chronic interstitial pneumonia，CIP）、急性/亚急性肺间质病变（acute/subacute interstitial pneumonia,A/SIP）以及仅有影像学改变而无咳嗽、咳痰等临床症状。特别是合并A/SIP的CADM患者病程进展快，短期内死于呼吸衰竭，生存率较低［1-2］。血清铁蛋白是急性期蛋白，在铁代谢的储存和循环以及宿主免疫应答中具有重要作用，在炎症性疾病、自身免疫病、慢性感染以及恶性肿瘤中显著升高。目前发现在系统性红斑狼疮、多发性硬化病以及抗磷脂抗体综合征等多种自身免疫病中，铁蛋白水平与疾病活动性相关，但铁蛋白与IIM活动性的研究较少。

对象与方法

一、对象

2012年1月至2014年12月，上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科120例IIM患者中DM 35例，CADM 68例，PM 17例；男 34例，女 86例；91例合并ILD。选取健康对照63例，其中男22例，女41例，年龄与患者匹配。DM/CADM患者分别符合Bohan和Peter的DM分类标准或Sontheimer的CADM诊断标准［3］。ILD的诊断标准符合下列诊断标准中1项及1项以上，且发病时病原学检查排除肺部感染：①肺功能异常，具体表现为限制性通气功能障碍，弥散功能降低，CO弥散率（DLCO）<80%时具有诊断意义；②不明原因的静息或活动后气促；③不明原因干咳>3个月；④肺部听诊闻及Velcro啰音。⑤肺高分辨率CT有ILD的影像学改变。

二、血清铁蛋白和抗核抗体检测

血清铁蛋白检测采用双位点酶免法（双抗体夹心法）；抗核抗体检测使用间接免疫荧光的方法。肺高分辨率CT由2位影像学专家双盲读片。ILD肺部影像学主要表现为纤维条索影、磨玻璃样影、结节、蜂窝状改变、胸膜增厚和小叶间隔增厚等6类。

三、统计学处理

全部数据均采用软件SPSS19.0进行处理，P<0.05为差异有统计学意义。正态分布的计量资料采用t检验，偏态分布的计量资料采用秩和检验（Mann-WhitneyU）；计数资料两组率的比较采用Pearsonχ2检验或Fisher精确检验。

结 果

一、不同临床类型IIM患者的血清铁蛋白水平

120例IIM患者中DM 35例，CADM 68例，PM 17例；男34例，女86例；发病年龄（48.8±2.7）岁。DM、CADM和PM患者血清铁蛋白水平分别为（313.1±121.6）、（299.9 ± 89.4）和（449.9 ± 261.3）ng/ml，各组之间差异无统计学意义，但显著高于健康对照组（101 ± 18.17）ng/ml，均 P<0.01。

二、血清铁蛋白与实验室主要指标的分析

本研究组中，36例患者铁蛋白升高，84例铁蛋白正常。铁蛋白升高组C反应蛋白（14.1±6.5）mg/L和血细胞沉降率（34.8±8.2）mm/1 h分别显著高于正常组的C反应蛋白（3.6±1.7）mg/L和血细胞沉降率（15.4 ± 2.70）mm/1 h，均 P<0.01（表 1）。铁蛋白水平与C反应蛋白水平（r2=0.24，P<0.001）、血细胞沉降率（r2=0.33，P<0.001）呈正相关。

血清肌酶主要包括天冬氨酸转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶等。铁蛋白升高组AST（111.8±44.6）U/L和 LDH（388.6±81.5）U/L分别高于铁蛋白正常组的AST（46.0±9.0）U/L和 LDH（260.7±29.1）U/L，均P＜0.01。铁蛋白水平与AST水平 （r2=0.26，P ＜ 0.001）、LDH 水 平 （r2=0.24，P ＜0.001）呈正相关。但铁蛋白升高组与正常组之间患者的肌酸激酶水平分别为（1132.0±715.8）与（617.5±235.0）U/L，P=0.45，差异无统计学意义；且铁蛋白水平与肌酸激酶水平无显著相关性（r2=0.024，P=0.089）。见表 1。

研究对象中，111例患者检测血清抗核抗体。27例阳性，其中均质型6例、核仁型1例、颗粒型20例。抗核抗体抗体阳性组与阴性组患者铁蛋白水平分别为（345.1±141.1）与（313.2±88.9）ng/ml，P=0.30，差异无统计学意义。铁蛋白升高组与正常组之间抗核抗体的阳性率分别为29.4%与22.1%，P=0.41，差异无统计学意义。

三、血清铁蛋白与肺间质病变的分析

91例IIM患者合并ILD，其中11例A/SIP，40例CIP，40例仅有ILD影像学改变而无咳嗽、咳痰等临床症状。26例DM合并ILD（26/35，74.3%），其中5 例为 A/SIP（5/26，19.2%），10 例为 CIP（10/26，38.5%），11例（11/26，42.3%）仅有 ILD 影像学改变而无临床症状。53例 CADM合并 ILD（53/68，77.9%），其中 6例为 A/SIP（6/53，11.3%），23例为CIP（23/53，43.4%），24 例（24/53，45.3%）仅有 ILD影像学改变。12例PM合并ILD（12/17，70.6%），其中7例为CIP（7/12，58.3%），5例无临床症状仅有ILD影像学改变（5/12，41.7%），无 1例 A/SIP。铁蛋白升高组CIP（52.8%）和A/SIP（22.2%）的发生率高于正常组（CIP发生率为25.9%，A/SIP发生率为3.5%，均P＜0.01）。见表 2。

合并A/SIP和CIP的患者铁蛋白水平分别为（650.5±268.5）和（489.9±157.3）ng/ml，两者均显著高于不伴有 ILD［（155.7 ±90.8）ng/ml］以及仅有影像学改变而无临床症状的ILD患者（193.3±62.1）ng/ml（均P＜0.01）。但合并A/SIP和CIP的患者之间铁蛋白水平差异无统计学意义，见图1。铁蛋白水平与ILD发生率呈正相关（OR1.002，95%CI1.000 ～ 1.004，P=0.019），是 ILD发生相关的预测因子。

表1 特发性炎症性肌病患者中铁蛋白升高组与正常组的部分炎症指标和血清肌酶水平的比较

表2 特发性炎症性肌病患者铁蛋白升高组与正常组合并各种类型肺间质病变［例（%）］

图1 伴发各类型肺间质病变的特发性炎症性肌病患者血清铁蛋白水平比较 a：P＜0.01

表3 特发性炎症性肌病患者铁蛋白升高组与正常组肺高分辨率CT影像学比较［例（%）］

110例患者进行肺高分辨率CT检查。铁蛋白升高组肺高分辨率CT的磨玻璃样影（67.6%）和蜂窝状改变（14.7%）的发生率分别显著高于正常组（磨玻璃样影43.4%，蜂窝状2.6%，均P<0.05）。而两组间纤维条索影、结节、胸膜增厚和小叶间隔增厚等改变差异无统计学意义。见表3。

讨 论

本研究初步探讨IIM患者的血清铁蛋白水平与其他炎症指标、自身抗体、肌酶水平以及肺间质病变严重程度之间的相关性。本研究结果显示，IIM患者中铁蛋白升高组的血细胞沉降率、C反应蛋白水平显著高于正常组，且铁蛋白水平与血细胞沉降率、C反应蛋白水平呈正相关。血细胞沉降率加快常见于各种感染性或非感染性的炎症，与自身免疫性疾病等多种疾病的活动性也相关。C反应蛋白被认为是一种有代表性的炎症标志物，在多种疾病的诊断中均有一定的辅助作用。C反应蛋白还可以与自身抗体结合促进凋亡细胞的清除能力而并不单只是作为炎症标志物［4］。此外，研究报道DM/PM的铁蛋白水平与白细胞介素6、8、10密切相关［5］。IIM患者中，血清铁蛋白水平与C反应蛋白、血细胞沉降率密切相关提示对判断疾病活动性具有临床意义。

血清肌酶主要包括肌酸激酶、AST和LDH。其中肌酸激酶最常见也最敏感，在发病初期即可升高，可达正常水平的数十倍，在肌肉受损时会释放入血，是反映四肢骨骼肌肉病变的重要指标。而AST和LDH除了反映四肢骨骼肌病变外，还与呼吸肌受累、ILD的发生高度相关。本研究结果显示，铁蛋白升高组的AST和LDH均显著高于正常组，而肌酸激酶水平差异无统计学意义。因此IIM患者的铁蛋白水平升高提示呼吸肌受累、ILD发生的可能性大，而不能反映四肢骨骼肌的病变程度。

本研究结果显示，抗核抗体阳性与阴性患者之间铁蛋白水平差异无统计学意义，且铁蛋白升高组与正常组间抗核抗体阳性率差异不明显。由此可见，铁蛋白水平与抗核抗体的相关性不大。但IIM患者血清中还存在一些特异性自身抗体，如抗氨基酰tRNA合成酶（ARS）抗体，抗Mi-2抗体及抗信号识别颗粒（SRP）抗体等。抗ARS抗体谱中最具有临床意义是抗Jo-1抗体，其阳性时ILD的发生率较高，且抗体水平与疾病活动性相关［6-7］；抗SRP抗体阳性的患者多以肌纤维坏死及肌内膜纤维化的肌肉病变为特点而少炎症细胞浸润［8］；抗Mi-2抗体的滴度升高可能表达肌细胞的不完全分化［9］。在CADM患者中，抗黑素瘤分化相关基因5抗体特异性较高。抗黑素瘤分化相关基因5抗体阳性患者常合并A/SIP，预后差或短期内死于呼吸衰竭［10-11］。铁蛋白与这些特异性抗体的相关性有待进一步研究。

ILD是以肺泡单位炎症和间质纤维化为基本病变的弥漫性肺疾病，也是IIM最常见的肺部合并症，主要病理改变为血管炎。DM/CADM合并A/SIP有病死率高、治疗抵抗及预后差的特点，尤以CADM合并A/SIP病程进展最快、病情最凶险。Gono等［12］研究发现，铁蛋白升高的DM/CADM患者合并A/SIP的发生率高，且铁蛋白水平较高（>1 500 ng/ml）的患者生存率显著低于水平较低的患者。本研究结果与之一致，铁蛋白升高组患者的A/SIP及CIP的发生率均高于正常组。铁蛋白升高患者的磨玻璃样影及蜂窝状改变的发生率高于正常组，而条索影、胸膜增厚及小叶间隔增厚等改变在两组间无显著差异。临床上认为磨玻璃样影是炎症性病变，而蜂窝状改变倾向于纤维化病变。通过本研究，我们认为铁蛋白水平与ILD的炎症性和纤维化改变相关。此外，有文献报道铁蛋白由活化的巨噬细胞产生，在合并ILD的IIM患者中铁蛋白升高可能与肺泡巨噬细胞活化产生有关［13］。

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Detection of serum ferritin in patients with idiopathic inflammatory myopathies and its clinical significance

Diao Licheng,Chen Mengya,Lu Yide,Li Weiping,Xu Renjie,Ding Xiaoyi,Cao Hua,Zheng Jie

Department of Dermatology,Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China（Diao LC,Chen MY,Li WP,Xu RJ,Cao H,Zheng J）;Clinical Laboratory,Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China（Lu YD）;Department of Radiology,Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China（Ding XY）

Objective To determine serum ferritin levels in patients with idiopathic inflammatory myopathies（IIM）,including dermatomyositis（DM）,clinical amyopathic dermatomyositis（CADM）and polymyositis（PM）,and to evaluate their association with disease activity,especially with interstitial lung disease （ILD）.Methods Clinical data and laboratory results were collected from 120 patients with IIM.A double-site enzyme immunoassay was conducted to measure serum ferritin levels in 120 patients with IIM and 63 healthy human controls.Statistical analysis was carried out to assess the relationship of serum ferritin levels with inflammatory biomarkers,autoantibodies,serum muscle enzymes,and severity of ILD in patients with IIM.Results Serum ferritin levels were elevated in 36 out of the 120 patients,but normal in the other 84 patients.Compared with patients with normal serum ferritin levels,those with elevated serum ferritin levels showed increased levels of C-reactive protein （14.1±6.5 vs.3.6±1.7 mg/L,P<0.01）,aspartate aminotransferase（111.8±44.6 vs.46.0±9.0 U/L,P<0.01）,lactate dehydrogenase（388.6±81.5 vs.260.7±29.1 U/L,P<0.01）,as well as erythrocyte sedimentation rate （34.8± 8.2 vs.15.4±2.7 mm/h,P<0.01）.However,no significant difference was observed in the level of creatine kinase between patients with elevated and normal serum ferritin levels.Moreover,serum ferritin levels were significantly higher in both IIM patients complicated with acute/subacute interstitial pneumonia（A/SIP,650.5 ± 268.5 ng/ml）and those with chronic interstitial pneumonia（CIP,489.9 ± 157.3 ng/ml）than in those without ILD（155.7± 90.8 ng/ml）and those with imageological changes but no clinical symptoms of ILD（193.3±62.1 ng/ml）（allP<0.01）.Moreover,compared with patients with normal serum ferritin levels,those with elevated serum ferritin levels showed a significant increase in the incidence of CIP（52.8%vs.25.9%,P<0.01）,A/SIP（22.2%vs.3.5%,P<0.01）,as well as appearance of ground-glass opacity （67.6%vs.43.4%,P<0.05）and honeycomb-like changes（14.7%vs.2.6%,P<0.05）on high-resolution CT scans.Conclusion Serum ferritin levels are highly correlated with erythrocyte sedimentation rate,C-reactive protein,aspartate aminotransferase,lactate dehydrogenase,ILD and highresolution CT findings,and may be of great clinical significance for the evaluation of disease activity,especially the severity of ILD.

Myositis;Dermatomyositis;Ferritins;Lung diseases,interstitial;Idiopathic interstitial pneumonias

s:Zheng Jie,Email:jie-zheng2001@126.com;Cao Hua,Email:drcaohua@126.com

郑捷，Email：jie-zheng2001@126.com；曹华，Email：drcaohua@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.006

国家自然科学基金（81573037）；国家临床重点专科建设项目（2012649）；教育部博导类基金（20110073110070）；上海市科委医学引导类项目（134119a6100）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China （81573037）;National Clinical Key Subject Construction Project（2012649）;Doctoral Supervisor Foundation of Ministry of Education（20110073110070）;Shanghai Municipal Science and Technology Commission Medical Guide Project（134119a6100）

2015-10-12）

（本文编辑：吴晓初）