重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗红皮病性银屑病的疗效观察

英丽 苏玉华 施辛 路丹丹 丁兰 陈小建 谢立夏 经晶 杨晓雯 徐倩倩 张云 陈晶晶 陈玲玲

215004 苏州大学附属第二医院皮肤科［英丽（现在苏州市相城区第二人民医院皮肤科，215143）、苏玉华、施辛、路丹丹、丁兰、谢立夏、经晶、杨晓雯、徐倩倩、张云、陈晶晶］；苏州市立医院本部皮肤科（陈小建、陈玲玲）

·研究报道·

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗红皮病性银屑病的疗效观察

英丽 苏玉华 施辛 路丹丹 丁兰 陈小建 谢立夏 经晶 杨晓雯 徐倩倩 张云 陈晶晶 陈玲玲

215004 苏州大学附属第二医院皮肤科［英丽（现在苏州市相城区第二人民医院皮肤科，215143）、苏玉华、施辛、路丹丹、丁兰、谢立夏、经晶、杨晓雯、徐倩倩、张云、陈晶晶］；苏州市立医院本部皮肤科（陈小建、陈玲玲）

目的评价重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc）治疗红皮病性银屑病的疗效。方法红皮病性银屑病患者23例，给予rhTNFR：Fc 25 mg皮下注射，每周2次，首剂加倍，疗程12周，之后随访至2年。以治疗中不同时间的银屑病面积与严重度指数（PASI）评分达PASI50、PASI75和PASI90的患者比例、肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）值及不良反应等情况为观察指标。用SPSS 19.0版统计软件进行非参数Friedman检验和重复测量方差分析。结果23例红皮病性银屑病患者PASI评分从治疗前57.35±3.45降至12周时5.57± 3.60（P＜0.01），PASI50、PASI75、PASI90改善例数至12周时分别为23例（100%）、22例（95.65%）和14例（60.87%）（均P＜0.01），TNF⁃α值从治疗前（62.87± 15.23）ng/L降至12周时（4.57±2.99）ng/L（P＜0.01）。未发现不良反应。第24个月随访时，PASI评分与12周时比较差异无统计学意义；PASI50改善例数为23例，PASI75为20例，PASI90为15例；TNF⁃α值［（3.37±1.62）ng/L］低于12周时（P＜0.05）。结论rhTNFR：Fc是控制红皮病性银屑病急性期炎症的一个有效的药物。

银屑病；肿瘤坏死因子α；Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白；TNF⁃α拮抗剂

临床试验［1⁃2］已证实，肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）拮抗剂治疗寻常性银屑病安全有效。为了探讨新的治疗方法，在之前成功治疗个案［3］的基础上，我们于2010年1月至2013年12月，用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc）治疗23例红皮病性银屑病，获得较好的疗效，现报道如下。

一、对象与方法

1.病例选择：纳入标准：符合红皮病性银屑病诊断标准［4］：①年龄＞18岁，有银屑病史，红斑及鳞屑超过体表面积90%以上；②患者自愿参加此研究并签署知情同意书；③排除由成人特应性皮炎、药物、肿瘤特别是淋巴瘤等引起的红皮病，应用维A酸治疗导致的维A酸综合征。排除标准：①对研究药物过敏，有对研究有影响的其他严重过敏史；②有其他活动性皮肤病、影响病情评估；③就诊前3个月内接受过类似治疗方案，或者系统使用高效价或大剂量糖皮质激素、维A酸类药物、生物制剂（如人源化单克隆抗体）及免疫抑制剂等治疗；④正处于严重的局部或全身急、慢性感染期间，或有活动性结核病及结核病史；⑤有严重心、肺、肾功能不全者，转氨酶高于正常值上限3倍以上［4］；⑥合并自身免疫性疾病如SLE及影响治疗的肿瘤患者及其他免疫功能异常；⑦带有人工关节；⑧既往有脱髓鞘综合征或多发性硬化症病史。

2.临床资料：2010年1月至2013年12月在我院诊断为红皮病性银屑病患者23例纳入观察。男10例，女13例，年龄29～82岁，中位年龄61岁（其中20～29岁1例，30～39岁1例，40～49岁2例，50～59岁6例，60～69岁9例，70～79岁3例，80～89岁1例）。23例患者既往皆有明确的银屑病病史，银屑病中位发病年龄38岁，病程3～50年，中位病程18年。有银屑病家族史者12例，占52.17%。伴随其他合并症12例，其中合并高血压2例、糖尿病2例、妊娠1例、冠心病1例、荨麻疹1例、白癜风1例、亚急性甲状腺炎1例、关节炎1例、青光眼1例，同时有淋巴瘤和前列腺癌1例。在原有银屑病的既往治疗中，应用中药制剂13例、维A酸类药物8例、UVB光疗10例、甲氨蝶呤9例、复方甘草酸苷制剂12例。红皮病性银屑病病程1～21个月，中位病程3个月。转为红皮病性银屑病的可能诱发因素［5］：上呼吸道感染8例，系统应用糖皮质激素自行停药2例，大面积封包超强效糖皮质激素停药5例，中止紫外线光疗1例，因不能耐受阿维A不良反应自行停药2例，使用偏方2例，不明诱因3例。

3.治疗方法：①治疗指导原则：区分急性炎症控制期和慢性管理期以便分别处理；应用rhTNFR：Fc主要针对炎症急性期予以控制；转为寻常性银屑病后即转为相应的“总体适度偏消极治疗”，可用其他药物控制病情；加强患者健康教育，积极预防处理各种红皮病性银屑病的诱发因素；②用药方案：23例患者采用rhTNFR：Fc［商品名：益赛普，三生国健药业（上海）股份有限公司］25 mg皮下注射，首剂加倍，每周2次，疗程12周；疗程结束后按第1年每3个月、第2年每6个月随访1次，随访至24个月。治疗期间添加润肤剂作为基础对症处理，随访期间对其他药物（系统应用糖皮质激素除外）不作限制；③健康教育：在整个治疗及随访期间定期对患者及其家属参照慢性病管理进行红皮病性银屑病健康教育，努力寻找诱发因素并尽量避免，避免不恰当的治疗（特别是偏方、秘方），特别注意维护皮肤屏障完整。

4.评价指标：①银屑病面积与严重度指数评分（PASI）：分别于治疗前和治疗后第1、2、4、8、12周末及第6、9、12、18、24月末进行PASI评分，每例评分均由2位主治医师及以上资格医师完成，取均值；②临床疗效判定［6］：PASI改善指数=（治疗前PASI-治疗后PASI）/治疗前PASI×100%，计算达到PASI改善50%（PASI50）、75%（PASI75）和90%（PASI90）患者例数及比例，复发为经过治疗获得临床疗效后，红皮病性皮损复发至符合红皮病性银屑病诊断标准；③血TNF⁃α值：测定治疗前和治疗第1、2、4、8、12周末和恢复期的外周血TNF⁃α值，参考值为1.5～3.5 ng/L；④安全性指标：记录各种不良事件及治疗前与治疗后第1、2、4、8、12周和随访时的体温、脉搏、呼吸和血压等，测定血尿常规、肝肾功能、X线胸片、心电图等。

二、结果

1.治疗前后PASI评分比较：23例红皮病性银屑病患者治疗前PASI评分为57.35±3.45，应用rhTNFR：Fc治疗后第1周即下降为35.04±7.93，12周降为5.57±3.60，经重复测量方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.疗效评价：治疗后第1周达PASI50 4例（占17.39%），至第4周23例均达到PASI50改善。治疗后PASI75改善第2周2例（8.70%），至第12周达22例（95.65%）。治疗后PASI90改善至第8周才有5例（21.74%），至第12周达到14例（60.87%）。见图1。经非参数Friedman检验，其差异有统计学意义（均P＜0.01）。

表1 23例红皮病性银屑病患者治疗前后银屑病面积与严重度指数（PASI）评分及肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）水平比较（±s）

表1 23例红皮病性银屑病患者治疗前后银屑病面积与严重度指数（PASI）评分及肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）水平比较（±s）

指标PASI评分TNF⁃α值（ng/L）治疗前57.35±3.45 62.87±15.23治疗1周35.04±7.93 38.12±12.86治疗2周24.65±5.17 25.04±10.07治疗4周14.78±4.97 13.03±6.62治疗8周9.17±4.00 6.43±4.98治疗12周5.57±3.60 4.57±2.99 F值558.98 221.97 P值＜0.01＜0.01

3.治疗前后血TNF⁃α值比较：治疗前外周血TNF⁃α值为（62.87±15.23）ng/L，治疗后第1周下降为（38.12±12.86）ng/L，至12周降为（4.57±2.99）ng/L，其差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。经Pearson相关性检验，治疗前后不同时间段PASI评分与血TNF⁃α值呈高度正相关，r=0.99，P＜0.01。

图1 23例红皮病性银屑病患者治疗后不同时间达到银屑病面积与严重度指数评分（PASI）50、PASI75、PASI90的例数

4.随访结果：在12周后到24个月为随访期，至24个月，PASI评分为6.22±5.59，与12周时比较，t=0.61，P=0.55，差异无统计学意义。PASI50改善例数为23例（100.00%）、PASI75为20例（86.96%），PASI90为15例（65.22%）。与12周时比较，经非参数Wilcoxon检验，PASI75（Z=-1.41，P=0.16）和PASI90（Z=-1.00，P=0.317）改变差异均无统计学意义。TNF⁃α值为（3.37± 1.62）ng/L，低于12周时水平，t=2.39，P=0.03，差异有统计学意义。

5.复发情况：停药后至随访结束，2例复发为红皮病性银屑病，复发率为8.70%，复发时间分别在第18个月和第24个月，复发时PASI评分分别为16和18，TNF⁃α值分别为16.7 ng/L和9.7 ng/L。1例复发诱因为用中药偏方所致，另1例原因不详。

6.安全性评价：23例患者均完成了12周治疗和24个月随访，无终止治疗，未见转氨酶升高。对rhTNFR：Fc的耐受较好，无明显不良反应。

三、讨论

“中国银屑病治疗专家共识”（2014年版）［7］指出，红皮病性银屑病治疗相对困难，可选择药物较少。rhTNFR：Fc为全人源性可溶性TNF⁃α受体，系人类TNF⁃α受体P75胞外段与IgG1抗体Fc段融合组成的蛋白二聚体，能与相关炎症细胞表面的TNFR竞争性结合TNF，从而抑制TNF活性，阻断相关TNF介导的炎症反应。

在个案成功治疗难治性红皮病性银屑病［3］的基础上，我们连续应用rhTNFR：Fc治疗红皮病性银屑病，每周2次皮下注射25 mg（首剂加倍），疗程12周（根据研究设计并结合患者需求，所有患者均完成12周疗程），结果显示，PASI评分从治疗前57.35±3.45降至12周时5.57±3.60（P＜0.01），PASI50、PASI75、PASI90改善例数12周时分别增加到23例（100%）、22例（95.65%）、14例（60.87%），血TNF⁃α值从治疗前的（62.87±15.23）ng/L降至12周时的（4.57±2.99）ng/L，表明rhTNFR：Fc治疗后能迅速控制红皮病的急性炎症反应，显著改善红皮病性银屑病患者的红斑、浸润、脱屑，疗效较为满意。此结果与Esposito等［8］结果相符。在安全性方面，无明显不良反应，未发现异常相关安全性事件，未发生研究［9］中常见的头痛和注射部位疼痛瘀斑等情况。本研究发现，患者血TNF⁃α值在红皮病性银屑病的急性炎症期较高，随治疗时间延长而降低，并与PASI评分呈正相关，至随访期恢复正常。

在本研究中，我们尝试连续应用PASI评分、PASI50、PASI75、PASI90改善例数作为TNF⁃α拮抗剂治疗红皮病性银屑病的疗效评价指标，相对患者对病情总体评估（PGA）的主观指标，应用PASI借鉴为红皮病性银屑病的评价指标，尚需进一步探讨其合理性以及是否加以完善。

TNF⁃α拮抗剂主要是应用在控制炎症的急性期，并不宜过多使用。Papp等［9］的多中心为期24周研究证实，依那西普治疗慢性斑块状银屑病的第2个12周内，剂量减半后，其疗效并没有明显减弱；即在12周之后，无需继续TNF⁃α拮抗剂常规剂量的维持治疗。在我们的研究中，12周后的随访期停止TNF⁃α拮抗剂治疗，同时加强患者及家属的健康教育，不限制非生物制剂，得到总体适度偏消极治疗，至随访期末24个月，PASI评分、PASI50、PASI75、PASI90改善例数与治疗结束12周时无改变，血TNF⁃α值也降至正常值内，提示随访期临床疗效仍然维持平稳状态。随访期的病情总体平稳，特别是随访后期的疗效，并不能归功于初期使用的TNF⁃α拮抗剂。这也符合我们设计中的红皮病性银屑病转为寻常性银屑病后即转为相应的总体适度偏消极治疗的原则。23例患者中仅2例复发，其中1例有明确的诱因。

本研究提示，应用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体⁃抗体融合蛋是控制红皮病性银屑病急性期炎症的一个有效药物。在急性期炎症得到诱导控制后，无需进行生物制剂的维持治疗。与寻常性银屑病相比，其可优先用于红皮病性银屑病。同时提示，在红皮病性银屑病研究中可尝试连续应用PASI评价疗效。

［1］黄琼,杨勤萍,方栩,等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体⁃抗体融合蛋白治疗寻常性银屑病多中心、随机、双盲试验［J］.中华皮肤科杂志,2007,40（11）:655⁃658.DOI:10.3760/j.issn:0412⁃4030.2007.11.001.Huang Q,Yang QP,Fang X,et al.Treatment of psoriasis vulgaris with a recombinant human tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein:a multicentre,randomized,double blind trial［J］.Chin J Dermatol,2007,40（11）:655 ⁃658.DOI:10.3760/j.issn:0412⁃4030.2007.11.001.

［2］李诚让,杨雪源,顾军,等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体⁃抗体融合蛋白治疗中重度寻常性银屑病的多中心临床研究［J］.中华皮肤科杂志,2015,48（8）:547⁃550.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2015.08.007.Li CR,Yang XY,Gu J,et al.Recombinant human tumor necrosis factor receptor type Ⅱ⁃IgG Fc fusion protein for the treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris:a multi⁃centre,parallel⁃group,controlled clinical trial［J］.Chin J Dermatol,2015,48（8）:547⁃550.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2015.08.007.

［3］陈玲玲,吴文雅,施辛,等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体⁃抗体融合蛋白治疗难治性红皮病性银屑病一例［J］.中华皮肤科杂志,2011,44（12）:899⁃900.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2011.12.030.Chen LL,Wu WY,Shi X,et al.A case of refractory erythrodermic psoriasis treated with recombinant human tumor necrosis factor receptor type Ⅱ ⁃IgG Fc fusion protein［J］.Chin J Dermatol,2011,44（12）:899⁃900.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2011.12.030.

［4］杨竹生,林麟,崔盘根,等.红皮病性银屑病193例分析［J］.中华皮肤科杂志,2007,40（10）:634⁃636.DOI:10.3760/j.issn:0412⁃4030.2007.10.015.Yang ZS,Lin L,Cui PG,et al.A clinical analysis of 193 cases of erythrodermic psoriasis［J］.Chin J Dermatol,2007,40（10）:634⁃636.DOI:10.3760/j.issn:0412⁃4030.2007.10.015.

［5］唐志铭,翟晓翔,荆梦晴.308 nm准分子激光联合他扎罗汀凝胶治疗斑块状银屑病的疗效观察［J］.中华皮肤科杂志,2015,48（4）:233⁃236.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2015.04.004.Tang ZM,Zhai XX,Jing MQ.Efficacy of 308⁃nm excimer laser combined with tazarotene gel for the treatment of plaque psoriasis［J］.Chin J Dermatol,2015,48（4）:233⁃236.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2015.04.004

［6］Krueger GG,Papp KA,Stough DB,et al.A randomized,double⁃blind,placebo⁃controlled phase Ⅲ study evaluating efficacy and tolerability of 2 courses of alefacept in patients with chronic plaque psoriasis［J］.J Am Acad Dermatol,2002,47（6）:821 ⁃833.DOI:http://dx.doi.org/10.1067/mjd.2002.127247.

［7］中华医学会皮肤性病分会银屑病学组.中国银屑病治疗专家共识（2014版）［J］.中华皮肤科杂志,2014,47（3）:213⁃215.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2014.03.017.Psoriasis group of CSD.CMA.Consensus on the treatment of psoriasis in China（2014）［J］.Chin J Dermatol,2014,47（3）:213⁃215.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2014.03.017.

［8］Esposito M,Mazzotta A,de Felice C,et al.Treatment of erythro⁃dermic psoriasis with etanercept［J］.Br J Dermatol,2006,155（1）:156⁃159.DOI:10.1111/j.1365⁃2133.2006.07217.x.

［9］Papp KA,Tyring S,Lahfa M,et al.A global phaseⅢ randomized controlled trial of etanercept in psoriasis:safety,efficacy,and effect of dose reduction［J］.Br J Dermatol,2005,152（6）:1304⁃1312.DOI:10.1111/j.1365⁃2133.2005.06688.x.

Recombinant human tumor necrosis factor receptorⅡ:IgG Fc fusion protein for the treatment of erythrodermic psoriasis:a clinical observation

Ying Li,Su Yuhua,Shi Xin,Lu Dandan,Ding Lan,Chen Xiaojian,Xie Lixia,Jing Jing,Yang Xiaowen,Xu Qianqian,Zhang Yun,Chen Jingjing,Chen Lingling
Department of Dermatology,The Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,Jiangsu,China（Ying L［current affiliation:Department of Dermatology,The Second People′s Hospital of Xiangcheng,Suzhou 215143,China］,Su YH,Shi X,Lu DD,Ding L,Xie LX,Jing J,Yang XW,Xu QQ,Zhang Y,Chen JJ）;Department of Dermatology,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 215006,Jiangsu,China（Chen XJ,Chen LL）

ObjectiveTo evaluate the efficacy of recombinant human tumor necrosis factor receptorⅡ:IgG Fc fusion protein（rhTNFR∶Fc）for the treatment of erythrodermic psoriasis.MethodsA total of 23 patients with erythrodermic psoriasis were subcutaneously injected with rhTNFR∶Fc 25 mg（starting dose,50 mg）twice a week for 12 weeks.Thereafter,they were followed up for 2 years.Outcome measures included the proportion of patients achieving 50%,75%and 90%reduction in psoriasis area and severity index（PASI50,PASI75 and PASI90）,the serum level of tumor necrosis factor⁃α（TNF⁃α）,and incidence of adverse reactions.Statistical analysis was carried out by using nonparametric Friedman test and repeated measures ANOVA with the software SPSS 19.0.ResultsAfter 12⁃week treatment,the PASI score significantly decreased from 57.35±3.45 at the baseline to 5.57±3.60 in the patients with erythrodermic psoriasis（P＜ 0.01）,with the proportion of patients achieving PASI50,PASI75 and PASI90 being 100%（23 cases）,95.65%（22 cases）,and 60.87%（14 cases）respectively.The serum level of TNF⁃α showed a significant decrease from 62.87±15.23 ng/L before the treatment to 4.57±2.99 ng/L（P＜0.01）after 12⁃week treatment.No adverse reactions were observed during the treatment.After 24⁃month follow⁃up,PASI scores experienced no significant changes in these patients compared with those at the end of 12⁃week treatment,and the number of patients achieving PASI50,PASI75 and PASI90 was 23,20 and 15 respectively.The serum level of TNF⁃α was significantly lower at the end of 24⁃month follow⁃up than at that of 12⁃week treatment（3.37±1.62vs.4.57±2.99 ng/L,P＜ 0.05）.Conclusion rhTNFR∶Fc is effective for the control of acute inflammation in erythrodermic psoriasis.

Psoriasis;Tumor necrosis factor⁃alpha;rhTNFR:Fc;TNF⁃alpha antagonists

s:Shi Xin,Email:shx9@163.com;Chen Lingling,Email:chenlingling031@126.com

2015⁃12⁃31）

（本文编辑：颜艳）

施辛，Email：shx9@163.com；陈玲玲，Email：chenlingling031@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2016.09.009