氨茶碱联合强的松预防急性高原病的临床疗效评估＊

曹富丽，蒋　鲜，杨再兴，宫　亮，熊　玮

(中国人民解放军第三军医大学第一临床学院，重庆400038)

氨茶碱联合强的松预防急性高原病的临床疗效评估＊

曹富丽，蒋鲜，杨再兴，宫亮，熊玮

(中国人民解放军第三军医大学第一临床学院，重庆400038)

目的观察氨茶碱联合强的松预防急性高原病（AMS）的临床疗效。方法将150例健康官兵按平行对照法随机分为试验组与对照组，对照组予以部队常用药物，试验组在对照组基础上加用氨茶碱联合强的松，氨茶碱片每次1片、3次/日，强的松片每次2片、1次/日。两组受试者均于进入高原1 d开始服药，共服用3 d。分别在平原及高原地区测量受试者血氧饱和度、心率，进入高原后进行AMS症状评分。结果高原环境下，试验组血氧饱和度较对照组明显升高（P＜0.05）;试验组AMS症状评分较对照组降低（P＜0.05）;试验组AMS的发生率亦明显降低（P＜0.05）。结论氨茶碱联合强的松可提高血氧饱和度，降低AMS症状评分和急性高原病发生率，有效预防AMS发生。

急性高原病;氨茶碱;强的松;临床疗效

急性高原病(AMS)是健康人群快速进入海拔3000m以上地区后，出现头痛不适，或伴有食欲减退、恶心、呕吐，或疲劳、虚弱，或头晕、眩晕，或难以入睡的一系列临床症状［1］。我国国家军用标准将AMS分为急性轻症高原病(BFAMS)、高原肺水肿(HAPE)和高原脑水肿(HACE)［2］。随着军队高原作战的需求增多，降低AMS发生率、提供部队高原作业能力已成为高原军事医学研究的重要内容。

采用药物预防急性高原病的发生是部队急进高原的常用方案，乙酰唑胺及地塞米松是美国荒野医学协会推荐的预防急性高原病的药物［3］。高原低氧环境导致吸入氧浓度降低，刺激外周化学感受器，反射性地引起呼吸加深加快，出现呼吸性碱中毒。乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制剂，可抑制肾脏分泌H+，一方面纠正呼吸性碱中毒状态，另一方面血液H+升高，刺激外周及中枢化学感受器，使肺通气量增加而改善缺氧状态，从而减轻急性高原病症状［4］。地塞米松是一种长效糖皮质激素，具有抗炎作用。Meta分析显示，每天服用8～16 mg可有效降低AMS的发生率［5］。上述药物在预防AMS时，会出现尿频、味觉异常等不良反应［6］。

氨茶碱是临床常用的支气管扩张剂，具有舒张支气管平滑肌、增强呼吸机收缩力、改善心肌收缩力、利尿、抗炎、调节免疫等多种作用［7］。低剂量茶碱缓释片具有减轻AMS症状的作用［8］。强的松是一种短效糖皮质激素，和其他糖皮质激素相比，有代谢快、生物活性强等特点，推测氨茶碱联合强的松可通过改善通气及减轻炎症的方式，起到预防AMS的作用。两药联合，一方面可减少药品不良反应，另一方面可提高疗效，但目前尚无相关报道。本研究中使用氨茶碱联合小剂量强的松预防AMS，并观察了临床疗效。现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

纳入标准:大于18岁的健康人;长期居住在平原地区;近3月内未到过海拔大于3 000 m的地区。

排除标准:有哮喘病史;有慢性阻塞性肺疾病等慢性病史;精神异常;妊娠期妇女;呼吸道急性感染。

受试者选择与分组:所有纳入研究对象均为来自陆军某部成建制男性官兵，共150例。年龄18～30岁，长期居住在平原地区，既往未进入过高原地区，经常参加体能训练，身体状况良好，均无慢性头痛病史，支气管哮喘、先天性心脏病、慢性心功能不全、慢性肺功能不全等病史，亦未服用其他药物预防急性高原病。按平行对照法(1∶2)将研究对象随机分为试验组和对照组，试验组50例，对照组100例。两组受试者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1　两组受试者一般资料比较(X±s)

1.2方法

用药方式:对照组服用部队常规药物，由部队统一提供，其主要成分为红景天、银杏叶，2次/日。试验组在对照组的基础上服用氨茶碱联合强的松，氨茶碱片(北京海联制药有限公司，批号H11021523，规格为每片0.1 g)每次1片，3次/日;强的松片(浙江仙琚制药股份有限公司，批号H33021207，规格为每片5 mg)每次2片，1次/日。两组受试者于进入高原前1 d开始口服，共服用3 d。

进入高原方式:受试者于2014年夏季进入高原，从昆明出发(海拔约1 895 m)，在马龙休息1 d(海拔约2 493 m)，最终到达海拔4 014 m地区，全程均乘坐汽车，共用时3 d。

1.3观察指标

主要观察指标为平原地区与高原地区的动脉血氧饱和度(SaO2)和心率、进入高原地区后AMS症状评分及AMS发生率;次要观察指标为受试者的身高、体重、年龄、脂肪率、基础代谢率等生理指标。

心率、血压:使用腕式血压计测量测得。

AMS症状评分:采用自评分方式，评分表内容以我国高原病命名、分型及诊断标准为诊断依据，包括头痛、呕吐及其他症状(恶心、心慌、气短等)，受试者根据自觉症状的严重程度，在评分表中选择与之相符的选项。根据头痛的严重程度分别计1，2，4，7分，根据呕吐严重程度分别计2，4，7分，其他症状合计1分，总分15分。总得分在1～4分，属于基本无反应;轻度头痛或轻度呕吐或得分5～10分诊断为轻度BFAMS;中度头痛或中度呕吐或得分11～15分诊断为中度BFAMS;重度头痛或重度呕吐或得分＞16分诊断为重度BFAMS［2］。由有经验的专业人士对评分表的总得分进行统计并汇总。

1.4统计学处理

采用SPSS 18.0版统计软件对数据进行处理。两组受试者进入高原前后SaO2及心率对比采用配对t检验，进入高原后两组SaO2、心率的差异、急性高原病症状评分的比较采用t检验;试验组与对照组急性高原病发生率的比较，采用独立样本的χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1SaO2与心率

两组在平原地区时SaO2、心率无显著差（P＞0.05）;高原地区SaO2较平原地区明显降低（P＜0.05），心率明显升高（P＜0.05），差异均有统计学意义;进入高原后试验组SaO2比对照组高（P＜0.05），差异有统计学意义;试验组心率与对照组相比无统计学差异(P＞0.05)。见表2。

表2　两组受试者SaO2与心率水平比较(X±s)

2.2AMS症状评分

试验组服用氨茶碱联合强的松可降低AMS症状评分（P＜0.05），差异具有统计学意义。见表3。

2.3AMS发生率

根据我国AMS的诊断标准，症状评分＞5分，诊断为AMS。试验组AMS发生率较对照组差异具有统计学意义，结果见表4。

3　讨论

随着海拔高度的上升，大气中的氧分压逐渐降低，引起吸入氧浓度下将。AMS是急进高原的常见病，主要病理生理改变是低氧血症，持续缺氧致细胞及组织器官损伤，导致一系列临床症状产生。目前，其发病机制尚不完全清楚，但现有研究发现，持续低氧会对机体产生各方面的影响，如反射性引起肺血管收缩、心搏量降低，肺组织细胞炎症介质增加，肾上腺皮质素激素分泌减低，导致机体对高原低氧环境的应激能力下降等，在AMS的发生发展过程中起着重要作用［9-10］。本研究中初步探讨了氨茶碱联合强的松预防AMS的临床疗效。与平原地区相比，机体进入高原后所出现SaO2降低，心率升高;试验组SaO2较对照组明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，可见氨茶碱联合强的松可提高机体在高原环境中的SaO2，改善缺氧状态;此外，该种预防用药方法还可降低AMS症状评分，降低AMS的发生率，差异具有统计学差异(P＜0.05)，此结果与Thomas E等［8］运用小剂量茶碱预防AMS的结果相一致。

表3　两组受试者急性高原病症状评分比较(X±s)

表4　两组受试者AMS发生情况比较［例（%）］

氨茶碱是非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有舒张支气管平滑肌、增加内源性儿茶酚胺释放、抗炎等作用，同时还能通过增强膈肌收缩、增强呼吸驱动等方式改善通气不足，从而缓解气促症状。谢华等［11］在探讨氨茶碱预防AMS的研究中，通过对比缺氧组与高原组小鼠血气及肺组织病理切片，发现氨茶碱能减少炎症细胞浸润，改善缺氧机体的呼吸功能，提高小鼠对高原环境的适应能力。小剂量茶碱可降低夜间呼吸暂停指数，改善夜间睡眠治疗，减轻AMS症状［8-12］。选择性磷酸二酯酶抑制剂-5可通过扩张肺动脉，降低高原环境引起的肺动脉高压，有效预防高原肺水肿的发生［13］。而非选择性磷酸二酯酶抑制剂-氨茶碱可降低AMS症状评分，提高机体SaO2［14］;且可通过降低肺动脉压及肺血管阻力，提高心输出量和SaO2的方式治疗高原肺水肿［15］。地塞米松、布地奈德均能有效的预防AMS的发生，提高SaO2［16-17］。作为糖皮质激素之一，推测强的松与地塞米松具有相同的作用机制。

本研究结果显示，氨茶碱联合强的松能有效预防AMS的发生，不仅可提高SaO2，还可降低AMS症状评分及AMS的发生率。可能的作用机制为:氨茶碱通过舒张支气管平滑肌，增加膈肌收缩等方式，增加潮气量，改善通气状态及通气/血流比;其次，通过增加内源性儿茶酚胺，增加心率及每搏量，提高心排量，增加氧的输送，从而减轻组织缺氧状态。但试验组与对照组相比心率无统计学差异，说明茶碱减轻低氧性肺动脉收缩反应的作用较前者强，其通过舒张肺动静脉提高每搏量，从而改善高原缺氧状态;此外，氨茶碱可降低夜间呼吸暂停次数，减轻AMS症状，降低AMS症状评分。另外，本研究中在运用氨茶碱的基础上加用强的松。作为糖皮质激素之一，推测其在预防AMS是与地塞米松具有相同临床疗效，可有效地降低AMS的发病率，提高SaO2。其可能的作用机制包括:提高体内糖皮质激素水平，减低因低氧引起肾上腺皮质激素分泌不足及机体的应激能力下降对组织细胞的损害;增加细胞膜的稳定性，从而提高组织细胞的抗缺氧能力;减轻炎症反应等途径。

本研究结果表明，该联合用药方案可有效预防AMS的发生，但作用机制尚不完全清楚，仍需进一步研究。氨茶碱的安全范围较窄，其不良反应多与血药浓度相关，其药物中毒多发生在静脉使用过程中。本研究中虽未对血药浓度进行监测，但由于试验中采用口服的方式服药，且用药剂量小，服用时间短，故不良反应的发生几率低，但今后仍需监测氨茶碱的血药浓度及药品不良反应的发生。

综上所述，氨茶碱联合强的松可提高机体SaO2，改善高原缺氧，降低急性高原病症状评分，明显降低预防急性高原病的发生率，从而有效预防AMS。

［1］Imray C.Acute Mountain sickness：pathophysiology，prevention，and treatment［J］.Progress in Cardiovascular Diseases，2010，52（6）:467-484.

［2］中华医学会第三次全国高原医学学术讨论会.我国高原病命名、分型及诊断标准［J］.高原医学杂志，2010，20(1):9-11.

［3］Drew M，Luks MD.Wilderness medical society practice guidelines for the prevention and treatment of acute altitude illness：2014 Update［J］.WidernessMedicalSocietyPracticeUidelines，2014(25):S4-S14.

［4］Leaf DE.Mechanisms of action of acetazolamide in the prophylaxis and treatment of acute mountain sickness［J］.J Appl Physiol，2007(102):1 313-1 322.

［5］Tang EJ，Chen Y.Dexamethasone for the prevention of acute mountain sickness：Systematic review and meta-analysis［J］. International Journal of Cardiology，2014，137（2）:133-138.

［6］Zafren K.Prevention of high altitude illness［J］.Travel Medicine and Infectious Disease，2014(12):29-39.

［7］孟菲，张京传.氨茶碱药理作用与临床应用［J］.中华现代医学与临床，2006，3(8)：55-56.

［8］Thomas E，Küpper AH.Low-dose theophylline reduces symptoms of acute mountain sickness［J］.Journal of Travel Medicine，2008，15（5）:307-314.

［9］Welsh DJ.Cellular responses to hypoxia in the pulmonary circulation［J］.High Altitude Medicine&Biology，2013，14（2）:111-116.

［10］Jie C，Donham P.Monocyte chemoattractant protein-1 released from alveolar macrophages mediates the systemic inflammation of acute alveolar hypoxia［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2011，45: 53-61.

［11］谢华，尹强.氨茶碱对急进高原大鼠部分生理病理变化的影响［J］.中南大学学报，2015，40（1）:39-45.

［12］Fischer R，Lang SM.Theophylline and acetazolamide reduce sleep-disordered breathing at high altitude［J］.European Respiratory Journal，2004，23（1）:47-52.

［13］Xu Y，Liu YL.Meta-analysis of clinical efficacy of sildenafil，a phosphodiesterase type-5 inhibitor on high altitude hypoxia and its complications［J］.High Altitude Medicine&Biology，2014，15（1）:46-51.

［14］Fischer R，Lang SM.Theophylline improves acute mountain sickness［J］.European Respiratory Journal，2000，15（1）:123-127.

［15］牟明兵，李素芝.氨茶碱及硝苯吡啶治疗高原肺水肿效果观察［J］.中国应用生理学杂志，2004，20（1）:59-61.

［16］Chen GZ，Zheng CR.Inhaled budesonide prevents acute mountain sickness in young Chinese men［J］.The Journal of Emergency Medicine，2015，48（2）:197-206.

［17］Siebenmann CB.Dexamethasone improves maximal exercise capacity of individuals susceptible to high altitude pulmonary edema at 4559 m［J］.High Altitude Medicine&Biology，2011，12（2）:169-177.

Clinical Efficacy of Aminophylline Combined with Prednisone for Preventing Severe Acute Mountain Sickness

Cao Fuli，Jiang Xian，Yang Zaixing，Gong Liang，Xiong Wei
（First Clinical College of the Third Military Medical University，Chongqing，China400038）

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of aminophylline combined with prednisone for preventing acute mountain sickness. Methods150 healthy men from the military were randomly divided into the experimental group and the control group.The control group took military routine drugs，and the experimental group was added with aminophylline combined with prednisone，with aminophylline 1 tablet/time，3 times/d，and prednisone 2 tablets/time，1 time/d.Both groups started taking medicine 1 d after entering the plateau and lasted for 3 d.The blood oxygen saturation and pulse were measured respectively in plain and plateau area；the acute altitude disease symptom scores after entering the plateau were assessed.ResultsIn the plateau，the experimental group gained higher blood oxygen saturation than the control group（P＜0.05）；and the acute altitude disease symptom score was less than the control group（P＜0.05）；the incidence of acute severe altitude sickness also was significantly reduced compared with control group（P＜0.05）. ConclusionAminophylline combined with prednisone can enhance the blood oxygen saturation，reduce the score of acute altitude disease symptom and the incidence of acute severe altitude sickness，thus prevent the disease effectively.

acute altitude disease；aminophylline；prednisone；clinical efficacy

R969.4;R974+.3

A

1006-4931（2016）13-0013-04

曹富丽（1989-），女，硕士研究生，研究方向为急性高原病，(电子信箱)563805212@qq.com;熊玮(1964-)，男，主任医师，研究方向为急性高原病，本文通讯作者，(电子信箱)xiongwei64@126.com。

2016-01-14;

2016-03-25）

＊中国人民解放军第三军医大学西南医院高原研究专项基金项目，项目编号:SWH2014JZS01。