免疫检查点抑制剂与癌症治疗

王小莜

2015年12月美国前总统吉米·卡特接受一种称为潘布陆利珠的免疫检查点抑制剂药物缓解了自身的黑素瘤症状后，免疫检查点抑制剂受到专业界和全社会更多的关注，因为，这不只是人类战胜癌症的一种新突破，而且是人类在思考如何与体内的癌细胞进行博弈但又不伤害正常细胞的最佳选择，也即发挥人体自身免疫系统的强大功能，不借助外力也能战胜癌症。

什么是免疫检查点抑制剂？

“免疫检查点”早在多年前就提出了，由于是直译，多多少少让人有些不太理解，实际上“免疫检查点”就是人体自然存在的抑制免疫系统的方法。“免疫检查点”如果被激活，就会抑制免疫细胞功能。癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，一般都会激活“免疫检查点”，以抑制免疫系统对其攻击。

如果能阻止癌细胞对免疫检查点的激活，就可以让免疫系统保持正常功能，攻击和杀灭癌细胞。在这种思路引导下，便产生了免疫检查点抑制剂这类新药物，而且临床试验效果令人鼓舞。免疫检查点抑制剂类新药的机理在于，它们并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过作用于T细胞等免疫细胞来杀灭肿瘤细胞。同时，它们是系统性地增强全身的抗肿瘤免疫反应。

美国食品与药物管理局（FDA）已经批准了三种免疫检查点抑制剂类药物。一种是特异性结合T细胞表面的细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）受体的抗体类药物，叫作易普利姆玛（ipilimumab，ipi），于2011年获得批准。另外两种是特异性结合T细胞表面PD-1受体的抗体类药物，分别是潘布陆利珠（pembrolizumab，pembro）和纳武（nivolumab，nivo），于2014年得到批准。

在临床Ⅲ期试验中，易普利姆玛让约20%的病人存活期超过3年，一些人在10年或11年后仍然活着。纳武治疗转移性黑素瘤的有效率为32%，其中95%的患者对药物治疗具有持续反应。潘布陆利珠与纳武类似，有效率较高（24%），并且该药对大多数患者有效（86%的患者对药物具有持续反应）。

为何免疫检查点抑制剂对肿瘤有如此高的疗效但同时又较少产生副作用（不攻击和杀伤人体正常的细胞）呢？这类药物的研发思路给出了答案。

疗效高副作用少

首先获得批准的免疫检查点抑制剂药物是易普利姆玛，是一种单克隆抗体，能有效阻止细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的分子，后者会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。易普利姆玛的作用机制就是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑素瘤细胞，这个机理就是该药物能解除人体的免疫抑制，让T细胞的功能发挥出来。

但是，易普利姆玛也产生了一些毒副作用，让一些服用它的人无法耐受，例如其副作用包括肺炎和肝炎，甚至一些病人因服用它而死亡。于是，研究人员的研发眼光转向另一类免疫检查点抑制剂，这就是PD-1抑制剂潘布陆利珠和纳武。

1992年，京都大学的免疫学家本庶佑在研究T细胞有时如何和为何自杀时发现，一些T细胞表面上产生了某种蛋白分子，于是猜测它参与了T细胞的死亡过程，由此把这种分子称为程序性死亡分子-1（PD-1）。本庶佑对小鼠进行试验发现，如果在小鼠体内让表达这种蛋白（PD-1）的基因失活，则小鼠会患自身免疫疾病，包括轻度关节炎、心脏退化和关节病。

也就是说，免疫系统没有受到抑制也会攻击自身的组织和器官。这意味着，PD-1有助于阻止免疫系统运转失控。免疫系统需要制动器和加速器，PD-1就是一种制动器。在这个发现引导下产生了一个思路，如果有一种药物阻断PD-1是否能够激活免疫系统抵抗癌症。这显然不同于过去的常规化疗和放疗，即利用药物和放射线杀灭肿瘤细胞，但这两种方法不可避免地会杀伤正常细胞。

治癌的更多新线索

在这个思路引导下，潘布陆利珠和纳武的研发相继进入快车道，并获得美国食品与药物管理局批准。潘布陆利珠和纳武也被视为PD-1抑制剂的两种开路先锋。

比起易普利姆玛，潘布陆利珠和纳武能让免疫系统更多地攻击癌细胞而不是健康组织，在迄今为止开展过的临床试验中，潘布陆利珠和纳武的效果要优于易普利姆玛，而且比现存最好的化疗和放疗的效果更好，表现为病人的肿瘤缩小率和存活率成倍增加，同时产生的副作用更加温和。

现在，研究人员意识到，易普利姆玛这种免疫检查点抑制剂打开了生物体一种主要的免疫制动器后，可能让整个免疫系统过度活跃，让健康细胞和癌细胞同时遭受攻击，这还是与标准化疗产生的副作用差不多。而人们需要的是只杀伤癌细胞但保护正常细胞的靶向疗法。

此后，美国达纳-法伯癌症研究所的弗雷曼等人与日本研究人员合作研究，发现PD-1只是一种仅在免疫系统表面上产生的受体分子，可能还有其他东西与它结合，才会开启免疫制动器。这个物质就是一种被称为程序性死亡配体-1（PD-L1）的分子。

由于这个发现，未来的免疫检查点抑制剂药物研发不仅指向PD-1分子，而且会指向PD-L1分子，或者同时作用于PD-1和PD-L1分子。因此，在未来10年或更长时间，免疫检查点抑制剂（疗法）将与手术、放疗、化疗和靶向治疗并驾齐驱，甚至可能独占鳌头。

免疫相关副作用也存在

尽管现有的动物试验和临床试验表明免疫检查点抑制剂有调动人体免疫系统抗癌的作用，而且副作用较少，但实际上这类药物也有副作用。因为，无论是治疗转移性黑素瘤的抗细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）单抗药物易普利姆玛，还是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂，都是在重新激活免疫系统对抗癌症。与此同时，又会导致新的免疫毒性作用，即免疫相关副作用的产生。

免疫相关副作用涉及许多器官组织，也有多种症状和表现。不过，目前的研究表明，如果处理得当，免疫检查点抑制剂导致的免疫相关副作用是可以得到纠正的，例如可用糖皮质激素（肾上腺皮质激素）、肿瘤坏死因子α抗体等来进行处理，因为糖皮质激素具有调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。

最常见也是最早发生的与免疫检查点抑制剂有关联的免疫相关副作用是皮肤毒性。近50%易普利姆玛使用者会发生皮疹并发（或）皮肤瘙痒，常表现为网状模糊不清的红斑和斑丘疹，通常发生于躯干与四肢，也会引起皮肤白斑/白癜风，通常在检查点抑制剂使用数月后出现。

对待这种情况可外用糖皮质激素乳膏治疗，口服止痒药物（hydroxyzine HCl或盐酸苯海拉明）可以治疗免疫检查点抑制剂引起的皮肤瘙痒，严重皮疹（3级以上）需口服糖皮质激素来处理。

PD-1和PD-L1阻断抗体（免疫抑制剂）也可以引起皮肤/黏膜毒性，有的病人会出现口腔黏膜炎和口干症状。在用一种属于PD-1和PD-L1阻断抗体的药物Nivolumab进行的大规模一期临床试验中，6.5%的患者出现口干症状，1例患者出现了3度口干症状。对出现这类副作用的患者可口服糖皮质激素或含漱利多卡因，疗效显著。

此外，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者也会出现腹泻和结肠炎等副作用。使用抗细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）靶点免疫抑制剂比使用PD-1/PD-L1靶点免疫抑制剂后腹泻发生率要高得多。对此情况，临床医生有必要鉴别是否由其他疾病引起的。如果确认是免疫检查点抑制剂所引发的副作用，可口服或静脉给予糖皮质激素。病情严重，口服糖皮质激素不见好转时，必须住院静脉给予皮质类固醇并进行补水和保持电解质平衡。

另外，使用免疫抑制剂也可能造成肝脏毒性、内分泌失调，以及损害一些器官，如肺脏、胰脏、肾脏、眼睛等，都可用糖皮质激素等来处理。但是，如果副作用严重，则需要停用免疫检查点抑制剂。

免疫检查点抑制剂的使用通常会伴随短期的免疫相关副作用，但大部分的免疫相关副作用都可以在数周得到缓解。

【责任编辑】张田勘