左向右分流型先天性心脏病并肺动脉高压患者血浆中核因子-κB的浓度变化及其与肺动脉高压关系的分析

朱丹，郭彩艳，彭彬，方臻飞

左向右分流型先天性心脏病并肺动脉高压患者血浆中核因子-κB的浓度变化及其与肺动脉高压关系的分析

朱丹，郭彩艳，彭彬，方臻飞

目的：通过检测左向右分流型先天性心脏病并肺动脉高压（PAH）患者血浆中核因子-κB浓度变化，探讨核因子-κB与左向右分流型先天性心脏病并PAH的关系及其临床意义。

方法：将入选的78例左向右分流型先天性心脏病并PAH患者依据术中所测平均肺动脉高压（mPAP），按照PAH诊断标准分为4组，即：无PAH组（mPAP ≤ 25 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）20例；轻度PAH组（25 mmHg ＜ mPAP≤ 35 mmHg）21例 ；中度PAH组（35 mmHg＜ mPAP≤45 mmHg）14例；重度PAH组（mPAP＞45 mmHg）23例，取患者肺动脉血2 ml，采用酶联免疫吸附法测定其肺动脉血浆核因子-κB浓度水平，并分析其与mPAP的关系。

结果： 4组患者血浆核因子-κB浓度无PAH组为（180.59±10.16） ng/L，轻度PAH组为（572.83±34.80） ng/L，中度PAH组为（980.85±24.95） ng/L，重度PAH组为（1 253.4±130.8） ng/L，4组之间血浆核因子-κB浓度依次升高，差异均有统计学意义（P均＜0.01）。血浆核因子-κB浓度与mPAP呈正相关（ r = 0.856 ，P＜ 0.01）。

结论：核因子-κB参与了左向右分流型先天性心脏病并PAH的病理生理过程，其血浆浓度可作为评估患者严重程度的参考指标之一。核因子-κB对监测PAH的发生、发展动态变化过程有一定意义及临床价值。

高血压， 肺性；心脏缺损，先天性；核因子-κB

Abstract

Objective: To explore the impact of nuclear factor-kappa B （NF-κB） in patients with left-to-right shunt congenital heart disease （CHD）combining pulmonary arterial hypertension （PAH） and its clinical significance.

Methods: A total of 78 relevant patients were enrolled in this study. According to mean pulmonary artery pressure （mPAP）measured during operation， the patients were divided into 4 groups: Non-PAH group， the patients with mPAP≤25 mmHg， n=20， Mild PAH group， 25 mmHg mPAP≤35 mmHg， n=21， Moderate PAH group， 35 mmHg＜mPAP≤45 mmHg， n=14 and Severe PAH group，mPAP＞45 mmHg， n=23. 2 mL pulmonary artery blood was taken from each patient and plasma level of NF-κB was measured by ELISA to study the relationship between NF-κB and mPAP.

Results: Pulmonary arterial plasma levels of NF-κB were increased accordingly as in Non-PAH group was （180.59 ± 10.16）ng/L， in Mild PAH group was （572.83 ± 34.80） ng/L， in Moderate PAH group was （980.85 ± 24.95） ng/L and in Severe PAH group was （1 253.4 ±130.8） ng/L， all P＜0.01； NF-κB level was positively related to mPAP （r=0.856， P＜0.01）.

Conclusion: Plasma level of NF-κB was involved in the pathological physiology process of left-to-right shunt CHD combining PAH， it couldbe used as one of the references for distinguishing the severity of PAH and for monitoring the dynamic changes of PAH in relevant patients.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31: 885.）

先天性心脏病是临床上较常见的先天畸形，晚期并发症包括肺动脉高压（PAH），即肺血管发生不可逆性改变，肺小动脉内膜纤维化增生导致管腔阻塞，主肺动脉明显扩张进展为艾森曼格综合征，失去手术时机，患者最后往往因右心衰竭而死亡。PAH发生机制尚未完全阐明，近年来炎症因素的作用逐步得到重视，炎症因素导致肺小血管功能紊乱、内皮细胞异常增殖，平滑肌细胞过度增生，最终肺部细小动脉管腔狭窄，形成PAH［1］。炎性细胞因子的产生受复杂信号通路的调节，其中最为重要的是核因子-κB炎性反应信号通路，核因子-κB的激活在炎性反应中起中心调控作用［2］，近年研究发现，血浆中核因子-κB的浓度对PAH的发生、发展有影响，为此我们对78例左向右分流型先天性心脏病并PAH患者进行研究，探讨核因子-κB与PAH的关系。

1　资料与方法

对象：选取2014-08至 2015-03在湘雅附二医院心内科、心胸外科收治的78例左向右分流型先天性心脏病患者，其中男性19例，女性59例，年龄14～57岁，平均年龄为（32.18±5.02）岁。其中房间隔缺损（ASD）40例，室间隔缺损（VSD）19例，动脉导管未闭（PDA）19例。入选患者均为单纯ASD、VSD、PDA，并经体格检查、辅助检查及心脏多普勒血流显像确诊。排除标准：排除合并其他畸形及血液内分泌、代谢系统疾病的患者；排除其他原因相关的PAH，如特发性PAH、遗传性PAH、急慢性肺栓塞、门脉高压、结缔组织疾病、呼吸系统疾病、肺静脉闭塞/肺毛细血管瘤及左心相关性疾病等；排除左心室射血分数＜50%的患者；排除合并高血压、心瓣膜病、冠心病、心功能不全、高度房室传导阻滞、肾功能异常、心房颤动患者。实验分组：依据术中所测平均肺动脉高压（mPAP），按照PAH诊断标准［3］分为无PAH组（mPAP ≤ 25 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）20例；轻度PAH组（25 mmHg ＜ mPAP≤ 35 mmHg）21例 ；中度PAH组（35 mmHg＜mPAP≤45 mmHg）14例；重度PAH组（mPAP＞45 mmHg）23例。各组之间性别、年龄、身高、体重比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

方法：用酶联免疫分析法检测血浆核因子-κB浓度，用酶标仪在450 nm 波长下测定吸光度（OD 值），通过标准曲线计算样品中核因子-κB含量。

2　结果

4组患者血浆核因子-κB浓度比较（图1）：无PAH组为（180.59±10.16） ng/L，轻度PAH组为（572.83±34.80） ng/L，中度PAH组为（980.85±24.95）ng/L，重度PAH组为（1 253.4±130.8） ng/L。4组间行两两比较，肺动脉压力增高的程度不同，血浆核因子-κB含量也不同，且随着肺动脉压力的增高而升高，差异均有统计学意义（P均＜0.01）。

图1　 4组患者血浆中核因子-κB浓度比较

血浆核因子-κB浓度与mPAP相关性分析（图2）：经Pearson直线相关分析，血浆核因子-κB浓度与mPAP呈正相关 （r=0.856 ，P＜0.01）。

图2　 血浆核因子-κB浓度与平均肺动脉高压的相关性分析

3　讨论

核因子-κB是广泛存在于动物界的一种核转录因子，在细胞中处于非活性状态，但他的激活不需要产生新的蛋白质，因此也被称为“速效”转录因子。在低氧、毒性物质、机械力等的刺激下，肺小动脉及微小动脉内皮细胞的核因子-κB被激活，激活的核因子-κB刺激各种炎症因子，且呈级联放大反应［4］表达 。同时，核因子-κB本身可调控基因转录细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达增加，从而促进炎症反应的发生发展［5］。

本研究中发现，血浆中核因子-κB的浓度与mPAP呈明显相关性，且随mPAP的升高核因子-κB浓度随之升高。可以推测，在PAH的发生发展过程中，核因子-κB始终作为一个关键的中间环节，随着各个炎症细胞因子和黏附分子的表达增加，核因子-κB表达也随之增多，而释放入血的含量也随之增多。因此，血浆核因子-κB的浓度可以作为衡量左向右分流型先天性心脏病并PAH严重程度的一个重要的观测指标。多个动物模型的研究中发现［6-8］，辛伐他汀和阿托伐他汀可以抑制大鼠肺血管平滑肌细胞中核因子-κB的活化，并能抑制PAH的发展，因此认为，辛伐他汀的“抗炎”作用有可能通过抑制核因子-κB的活化而达到抗炎效果，这也证明核因子-κB在肺动脉的炎症反应中的重要性。当然，血浆核因子-κB的浓度是否能够完全反映核因子-κB活化的量，还需要在以后的研究中进一步明确。

研究核因子-κB与肺动脉高压的关系最终需要应用到治疗，目前，虽然一些药物已用来治疗PAH，包括前列腺素类、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、血管活性肠肽及血管内皮舒张因子（一氧化氮）等，但都是单炎症因子的抑制，且长期疗效和逆转PAH上目前没有得到证实。核因子-κB作为炎症反应的一个中间环节，通过抑制核因子-κB的活化，可以抑制各种炎症细胞因子和黏附分子与核因子-κB之间的炎症级联放大效应，因而治疗效果有可能好于抑制单个炎症细胞因子的表达。因此，有理由相信，在以后核因子-κB与PAH相关研究中进一步被阐明病理、生理机制，定会研制出通过抑制核因子-κB激活这一条途径而治疗PAH的药物，从而带给PAH患者新的希望。

［1］ Humbert M， Montani D， Perros F， et al. Endothelial cell dysfunction and cross talk between endothelium and smooth muscle cells in pulmonary arterial hypertension. Vascul Pharmacol， 2008， 49: 113-118.

［2］ Lan W， Petznick A， Heryati S， et al .Nuclear factor-kB: central regulator inocular face inflammation and disease.Ocul Surf， 2012，10: 137-148.

［3］ 何建国， 杨涛. 2015 年《ESC/ERS 肺动脉高压诊断与治疗指南》解读. 中国循环杂志， 2015， 30: 29-34.

［4］ Voelkel NF， Tuder RM， Bridgees J， et a1.Interleukin-1 receptor antagonist treatment reduces pulmonary hypertension generated inrats by monocrmaline. Am J Respir Cell Mol Biol， 1994， 11: 664-675.

［5］ Tadacs P， Kauma SW， Sholly MM， et a1.Increased circulating lipid peroxides in severe preeclampsia activate NF-kappaB and upregulate ICAM-1 in vascular endothelial cells.FASEB J， 2001， 15: 279-281.

［6］ 陈建英， 黄石安， 杨宇， 等. 辛伐他汀对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠肺组织中NF-κB表达及血清C反应蛋白和TNF-a水平的影响. 广东医学院学报， 2009， 47: 363-365.

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［8］ 邢西迁， 吴绪伟， 吴尚洁.野百合碱诱导的大鼠肺组织核因子-κ B的表达及阿托伐他汀对其抑制作用. 中国现代医学杂志， 2010， 20: 1309-1313.

Analysis of Plasma Levels of Nuclear Factor-κB in Patients With Left-to-right Shunt Congenital Heart Disease Combining Pulmonary Arterial Hypertension

ZHU Dan， GUO Cai-yan， PENG Bin， FANG Zhen-fei.
Department of Cardiology， Chenzhou City First People’s Hospital， Chenzhou （423000）， Hunan， China
Corresponding Author: FANG Zhen-fei， Email:zhenfeifang@sohu.com

Hypertension， pulmonary； Heart defects， congenital； Nuclear factor-kappa B

2016-03-11）

（编辑：漆利萍）

423000 湖南省，郴州市第一人民医院 心内科（朱丹、郭彩艳、彭彬）；湘雅附二医院 心内科（方臻飞）

朱丹 住院医师 硕士 主要从事心血管疾病诊治 Email: zzq5555@126.com 通讯作者：方臻飞 Email:zhenfeifang@sohu.com

R541

A

1000-3614（2016）09-0885-03 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.014