糖皮质激素治疗早期慢加急性肝衰竭的成本-效果分析

薛源　林琳　陆建春　黄家富



·临床与基础研究·

糖皮质激素治疗早期慢加急性肝衰竭的成本-效果分析

薛源林琳陆建春黄家富

目的从药物经济学的角度探讨糖皮质激素治疗早期慢加急性肝衰竭(ACLF)的疗效和成本，并分析ACLF的预后影响因素。方法65例早期ACLF患者入组，其中包括地塞米松组23例、氢化可的松组16例和对照组26例。比较3组患者的死亡率、住院时间、费用，以及肝功能、凝血功能、终末期肝病模型评分的变化。采用成本-效果比值法和最小成本分析法对3种治疗方法进行药物经济学评价。结果3组患者死亡率、住院时间的差异均无统计学意义(P均>0.05)。3组患者的总胆红素均在发病后第3周上升至高峰。氢化可的松治疗成本较高，地塞米松组和对照组的治疗成本接近；Cox回归分析显示肝肾综合征(P<0.01)和自发性腹膜炎(P<0.01)是影响预后的主要因素。结论糖皮质激素不能改善早期ACLF患者的预后，不能降低治疗费用；影响该病预后的主要因素为肝肾综合征和自发性腹膜炎。

肝炎，乙型；肝衰竭；糖皮质激素；成本效果分析

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上出现黄疸和凝血功能障碍，并在4周内并发腹水和/或肝性脑病特征的严重肝病，死亡率高达70%[1]，且治疗费用高。在疾病的早期，免疫失衡引起肝脏炎症级联反应导致肝脏大块或亚大块坏死是发病机制之一。有学者尝试糖皮质激素治疗，但是效果存在争议，且该疗法的药物经济学评价报道较少。本研究回顾性分析地塞米松和氢化可的松治疗早期ACLF的疗效和成本，并分析影响ACLF预后的主要因素。

资料和方法

一、研究对象

收集2009年6月至2014年6月在江苏省常州市第三人民医院诊断为早期ACLF的患者65例，诊断符合2012年《肝衰竭诊治指南》诊断标准[2]，且血HBsAg阳性，在发病2周以内入院；年龄16～65岁。排除标准：合并自身免疫性疾病或糖尿病、肺结核；合并心、肺、肾等重要脏器功能衰竭；重叠感染其他病毒；合并肿瘤；孕妇及哺乳期女性；酗酒史或近6个月有肝毒性药物使用史；有感染征象(白细胞总数大于109/L，且中性粒细胞百分比大于75%)或合并真菌感染；有消化道溃疡或出血。

二、治疗方法

26例患者(对照组)给予抗病毒、护肝、输白蛋白和血浆等基础治疗；23例患者(地塞米松组)在基础治疗的基础上加用地塞米松注射液5 mg静脉推注，每天1次；16例患者(氢化可的松组)在基础治疗的基础上加用琥珀酸氢化可的松注射液100 mg静脉滴注，每天2次；激素1周后逐渐减量，激素的总疗程为14 d。

三、观察指标

入院后每周监测3组患者的肝功能、肾功能、HBV血清学标志物、HBV DNA定量、凝血功能。

四、药物经济学评价

比较3组患者的存活率、住院时间、费用、并发症，以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)、国际标准化比值(INR)、肌酐(Cr)、终末期肝病模型(MELD)评分的变化。采用成本效果分析和最小成本分析法进行药物经济学评价。

五、统计学分析

使用SPSS 17.0软件进行分析，采用方差分析和行-列表χ2检验进行3组之间比较，单因素分析死亡组和存活组之间患者年龄、性别、肝硬化构成比、并发症和化验指标的差异；采用Cox比例风险回归模型分析影响预后的主要因素。P<0.05提示差异有统计学意义。

结　　果

一、患者的基线特征比较

3组患者年龄、性别、肝硬化患者比例、基线ALT、TBil、Cr、INR、MELD评分差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

二、疗效比较

地塞米松组、氢化可的松组和对照组的患者生存率(19/26、16/23、9/16)的差异无统计学意义(χ2=1.339，P>0.05)(图1)。3组患者的总胆红素均在入院后第3周上升至高峰(见图2)。3组之间INR和MELD评分的差异无统计学意义(P均>0.05)。3组患者均未出现消化道出血；3组之间电解质紊乱、腹腔感染发生率的差异无统计学意义(P均>0.05)。

三、成本-效果分析

地塞米松组、氢化可的松组和对照组患者的总费用(40 033.04±23 187.65元、52 286.85±44 382.35元和41 533.27±25 495.81元)、药品费用(28 382.17±20 334.02元、37 007.12±38 107.04元和30 229.70±20 351.39元)和住院时间[55.00±30.41、48.44±32.28和(60.38±34.94) d]的差异无统计学意义(P均>0.05)。以存活率作为主要疗效参数，根据成本-效果比值法，氢化可的松组成本-效果比(C1/E)最高，地塞米松组和对照组的C1/E值接近。3种治疗方法的效果相同，采用最小成本分析法，氢化可的松组治疗成本最高，地塞米松组和对照组治疗成本相近。

敏感度分析：假设其他费用不变，药品费用降低20%，氢化可的松组的治疗成本最高，地塞米松组和对照组的C2/E值接近，结果一致，表明分析的结果可靠(见表2)。

四、存活组和死亡组的临床和实验室指标比较

死亡组(21例)患者肝肾综合征(4例)、原发性腹膜炎(14例)、单纯腹水(12例)的发生率均高于存活组(44例，0例，5例，8例)，AFP水平低于存活组(t=2.221,P=0.03)，Cr和第3周时TBil水平显著高于存活组(t值分别为2.451和3.671，P值分别为0.017和0.000)(见表3)。

五、预后的影响因素分析

Cox回归分析显示肝肾综合征(P<0.01)、自发性腹膜炎(P<0.01)是影响预后的主要因素(见表4)。

表1　3组患者的基线特征比较

图1　Kaplan-Meier生存分析

图2　总胆红素的变化

组别总费用(C1,元)药品费用(元)存活率(效果,E,%)C1/E总费用-20%药费(C2,元)C2/E对照组415333022973.08568.3335488485.60地塞米松组400332838269.57575.4334357493.85氢化可的松组522863700756.25929.5344885797.96

表3　存活组和死亡组的临床和实验室指标比较

表4　影响慢加急性肝衰竭预后的Cox多因素回归分析

讨　　论

ACLF死亡率高，治疗成本高，制定治疗决策时，在考虑疗效的同时也要考虑药物经济学方面。成本效果分析是常用的研究方法；当几种方法疗效相同时，可采用最小成本分析法。

糖皮质激素作为抗炎药物治疗ACLF，其疗效存在争议[3-5]。原因可能包括：(1)激素的治疗时机和剂量，有学者建议早期[6, 7]和大剂量[8]使用；(2)样本例数少，目前缺乏大样本研究[9]；(3)患者对激素治疗的反应存在个体差异；(4)ACLF发病机制复杂，该病预后不仅与肝脏炎症坏死有关，还受到机体的免疫调控、并发症、多脏器的储备功能、肝细胞的再生能力等多因素的影响。从药物经济学的角度评价激素治疗肝衰竭的价值相关报道较少。

地塞米松抗炎作用强，钠水潴留作用较弱，药理半衰期36～72 h，而氢化可的松抗炎作用相对较弱，钠水潴留作用强，药理半衰期8～12 h；两者治疗ACLF的临床对照试验报道较少。本研究从药物经济学的角度对地塞米松和氢化可的松治疗ACLF的病例资料进行了分析。结果显示，地塞米松和氢化可的松均没有显著提高ACLF的存活率。在治疗的早期阶段，即3周内，3组患者的总胆红素均表现为快速升高。在改善凝血功能和MELD评分方面，使用激素的疗效并不优于对照组；这与郑锦辉[3]、Chen[4]等报道一致。在疗效相同的情况下，进一步比较治疗成本。与对照组比较，地塞米松和氢化可的松均未显著缩短住院时间，氢化可的松组的住院费用最高，可能因为使用了制酸剂、白蛋白、抗生素以及利尿剂等其他药物，增加了治疗费用。而地塞米松组的成本效果比与对照组接近，即没有显著减少治疗费用。可见，糖皮质激素治疗ACLF需要慎重，因为加用糖皮质激素可能不会使患者获益。

既然激素不能改善ACLF患者的预后，本研究进一步分析了影响ACLF预后的主要因素。结果显示肾功能衰竭和原发性腹膜炎与患者的死亡密切相关。死亡率与患者发生衰竭的器官数量有关[1]；有一个器官衰竭的患者其28 d内死亡率约20%，有3个器官衰竭的患者其死亡率增加到70%以上；出现肾功能衰竭的ACLF患者3个月生存率仅15%[10]。肝肾综合征和感染密切相关；感染中最常见的就是原发性腹膜炎。ACLF患者存在门静脉高压、低蛋白血症、腹水、肠道细菌菌群失衡、免疫力低下等危险因素，细菌容易发生移位而引起原发性腹膜炎；从而进一步引起或加重肝肾综合征，出现恶性循环。使用激素可能会加重“免疫麻痹”[11]，增加感染的风险。

综上所述，糖皮质激素不能改善早期ACLF患者的预后，不能降低治疗费用；影响该病预后的主要因素为肝肾综合征和原发性腹膜炎。

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(本文编辑：易玲)

中国肝炎防治基金会天晴肝病研究基金(TQGB20150006)

213001江苏常州市第三人民医院肝病科(薛源，陆建春)；解放军第一○二医院药剂科(林琳，黄家富)

2015-11-04)