重症患者连续性肾脏替代治疗时抗生素剂量调整

孙仁华，刘景全

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重症患者连续性肾脏替代治疗时抗生素剂量调整

孙仁华，刘景全

脓毒症是导致重症患者急性肾损伤（AKI）最主要原因。国外研究显示脓毒症导致的AKI约占全部患者的40.7％，13.5％患者接受肾脏替代治疗（RRT）。连续性肾脏替代治疗（CRRT）具有持续不间断、清除炎症介质及稳定血流动力等优势，在重症监护室（ICU）中应用最为广泛。当前，ICU重症患者细菌性耐药逐年上升，合理应用抗生素形势严峻，对于伴AKI重症患者行CRRT时抗菌药物合适应用更是提出严峻挑战。危重疾病本身、AKI及抗菌药物药代药效动力学均可影响重症患者抗菌药物使用。同时，重症患者行CRRT在治疗模式和剂量选择上存在区别，设置量和实际量也有差异，均可对抗菌药物疗效产生影响。现就重症患者CRRT时抗生素剂量调整策略做一概述。

1　CRRT期间抗生素治疗影响因素

重症感染伴AKI患者常需多种抗生素治疗，但抗生素应用过程中易出现包括药物过量导致的不良反应，以及病原体耐药导致临床治疗失败等。严重感染、AKI会导致抗生素的药代动力学及药效学动力学改变，不同模式的CRRT、滤器膜等也可能对药物的药代动力学和药效学产生影响。

1.1危重病对抗生素药代动力学及药效动力学影响

与普通患者相比，重症患者发生一个或多个器官系统的功能障碍，其体内抗生素血药浓度可能发生极大地改变。重症患者因感染性或非感染性因素出现全身炎症反应综合征，导致体液从损伤内皮细胞和毛细血管漏过度渗透到组织间隙，出现低血压。此时，进行液体复苏，将导致第三间隙液体容积大幅增加。对于亲水性抗生素而言，间隙容积增大可能导致药物分布容积（Vd）大幅增加；对于亲脂性抗生素，由于本身存在较大Vd，则影响较小。

低蛋白血症在ICU发病率较高，达40％～50％。Ulldemolins等研究显示，低蛋白血症对重症患者抗生素药动学特征可发挥重要影响。白蛋白浓度降低增加蛋白结合药物中未结合药物比例。对于中-高度蛋白结合性抗生素而言，低蛋白血症的危重患者药物Vd可增加达100％，降低血药浓度。另外，机械通气患者易发生体液转移和药物蛋白结合比例改变，导致药物Vd增加。而药物Vd增加可能降低药物浓度峰值，减弱浓度依赖性抗生素的药效。同时，对时间依赖性-内酰胺抗生素而言，药物分布和蛋白结合容积改变，可致较低的游离药物浓度，导致临床治疗失败。

1.2AKI对抗生素药代动力学及药效动力学影响临床上应用的大多数抗生素都是经肾脏代谢后排出，当肾功能发生异常时，抗生素血药浓度将发生改变。此时，应减少抗生素给药剂量，以避免发生不良反应。然而，一些血肌酐浓度正常重症患者，在应对感染和治疗干预可出现肾小球滤过率（GFR）增加（血肌酐清除率≥130ml/min），肾脏清除功能增强，使肾脏对血液溶质的清除出现相应提升。对于该部分重症患者而言，则需要更高剂量的抗生素给药。Udy等指出，在肾脏清除率增加的患者中，予以抗生素标准剂量治疗后，有82％患者没有达到抗生素治疗浓度。

抗生素在AKI时药代动力学最主要的变化在于肾脏清除药物能力受损，导致经肾脏清除的药物半衰期延长，药物原型或代谢产物在体内积聚，出现相关不良反应。由肝脏代谢或主要由肝胆排泄的抗生素在AKI时清除所受影响不大，多数不需要调整药物剂量；经肝肾双通道排泄的内酰胺类药物等在肾功能严重减退时需要减量；对于那些主要经肾脏排泄的抗生素应该根据AKI时肾功能减退程度进行调整。

1.3抗生素药理学特征对清除率的影响

1.3.1相对分子质量通常来说，相对分子质量小的药物血液净化时容易通过半透膜被清除。尽管对流或弥散方式清除药物与药物相对分子质量的大小有关，但绝大部分抗生素药物相对分子质量都小于500，即便是一些大分子抗生素，在高通量透析器或血滤器进行CRRT时，也容易被清除。更何况，CRRT时透析液或置换液流速相对较慢，药物分子有足够时间进行跨膜转运。因此，相对分子质量大小对CRRT时的清除影响有限。

1.3.2药物溶解性特点按照药物溶解性特点可将抗生素分为亲脂性抗生素和亲水性抗生素。亲水性的抗生素不易以被动方式通过有核细胞的细胞膜，主要以药物原型从肾脏排出，CRRT对其清除作用较为明显；亲脂性的抗生素能够自由通过细胞膜，进入细胞内液，通常经过多种代谢途径从体内排出。

1.3.3Vd药物的Vd是指假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时药物所分布的空间。表观Vd与CRRT清除呈反比。任何药物，只要Vd＞0.8 L/kg，其被CRRT清除效率大大降低，通常并不需要追加药物剂量；而对于Vd＜0.6 L/kg，容易被CRRT清除，大多数需要在CRRT后追加补充剂量。

1.3.4血浆蛋白结合率（PB）药物的蛋白结合率越高，越不易被CRRT清除。但其与患者自身状况相关，也易受血pH值、高胆红素血症、游离脂肪酸浓度、药物与蛋白之间竞争性结合等因素的影响。

1.3.5药物电荷带负电荷的药物容易被清除，而带正电荷的药物则较难清除。由于带负电荷的大分子物质不能通过透析膜，所以蛋白被阻止在血液一侧，使膜呈现带负电荷现象，可以部分阻止带正电药物的跨膜转运。如庆大霉素，蛋白结合率低、Vd小、分子质量小，CRRT时似乎容易被清除，但结果恰恰相反，可能与庆大霉素带正电荷有关。

1.4CRRT对抗生素药理学特征的影响主要是因为CRRT对药物的清除，而清除程度取决于CRRT膜、模式、剂量及药物药代动力学特点等因素。

1.4.1膜的影响滤器膜的通透性、孔径大小、表面积、吸附力与抗感染药物清除率呈正相关。与高通量膜相比，纤维素膜和铜玢膜通透性较低。微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖苷类抗生素等药物易被吸附。聚丙烯腈膜吸附力较强，尤其对氨基糖苷类和左氧氟沙星有很强的吸附能力。尽管随着高通量滤器/透析器在CRRT中的广泛应用，膜的特性对于药物清除的影响相对固定，抗生素剂量的调整通常不考虑膜的吸附能力，但仍不推荐使用药物吸附性强的膜。

1.4.2CRRT模式对抗生素清除的影响（1）对流方式（CVVH）。对流原理是指液体在半透膜两侧的静水压和/或渗透压梯度作用下跨膜发生超滤的过程中，通过溶剂的拖拽作用，溶解在液体中的溶质随着液体一起清除。CVVH主要通过对流原理清除各种溶质、药物，是最常用的CRRT模式。（2）弥散方式（CVVHD）。弥散是指溶质通过分子运动从浓度高的一侧通过半透膜到达浓度低的一侧的转运方式。（3）对流/弥散结合（CVVHDF）。CVVHDF模式中对溶质的清除包括了对流及弥散两个过程，两者相互影响，对药物清除率计算十分困难。

2　CRRT期间抗生素治疗调整策略

2.1负荷剂量不需调整药物的负荷剂量主要取决于药物的Vd。重症患者治疗时，有必要增大药物的初始负荷剂量，因为药物Vd易受全身体液量、组织灌注、蛋白结合、脂溶性及pH值等因素的影响。

2.2维持剂量的调整CRRT时药物剂量调整的最终目的是达到有效的血液和组织浓度，并尽可能减少药物的不良反应。因此，根据抗感染药物的药代动力学/药效学（PK/PD）来调整药物剂量是十分重要的。对于主要通过肾外器官清除的药物，基础肾功能不影响药物清除，不需调整剂量。对于主要通过肾脏代谢的药物，CRRT时须考虑残存肾功能对药物清除的影响。若患者存在部分肾功能或未出现肾功能不全时，CRRT须根据肾功能来调整药物剂量，甚至增加给药剂量。同时，对于大部分需要根据肾功能来调整的抗生素，要求GFR或内生肌酐清除率（CCr）某一范围内进行相应调整。因此，可以按照残余肾功能和CRRT的CCr之和来进行剂量调整。另外，可根据现有的有关药物CRRT时剂量研究结果来调整。研究结果是基于不同疾病状态、特点、药物特性及CRRT本身综合得出，影响因素众多，不可能为各种抗生素在CRRT时的使用制定统一指导剂量，因此每位患者需结合自身特点制定个体化的治疗方案。

2.3优化给药方案随细菌耐药性增加，药物的最低抑菌浓度（MIC）水平不断提高，所以时间依赖性抗感染药物应增加给药剂量、缩短给药间隔或延长输注时间来保证每天药物浓度超过最低抑菌浓度时间（T ＞MIC）高于40％～60％，而浓度依赖性药物则应增加单次给药剂量，使得药物有较高的峰浓度。通过监测血药浓度，最好是组织浓度，指导药物剂量调整，是最为合理的给药方案。另外，临床上通常仅能监测血药浓度，但目前可常规监测药物浓度的药物种类不多，更鲜有组织浓度的监测。因此，CRRT时如何合理调整抗感染药物的剂量仍需进一步探讨。

3　CRRT期间常用抗生素参考剂量

常用药物药动学参数及CRRT时药物剂量调整见表1。

表1　常用药物药动学参数及CRRT时药物剂量调整

4　展望

在CRRT时，推荐的抗感染药物浓度与其MIC范围上限相关。在达到最小毒性的同时保持必要的血药浓度是合理用药的目标，不但有利于发挥更好的抗菌作用，也有利于避免副作用。因此，最合理的给药方案应建立在药物浓度的监测基础上。若无法监测药物浓度，也可依据现有临床资料的推荐剂量来给药，此时药物剂量的调整应根据药物本身的药代学和药效学特性，并结合患者的器官功能状态、疾病及CRRT的影响因素等多方面因素来综合判断。未来，仍需进一步探索更为详细、合理、个体化的抗生素调整方案，治疗药物监测也许可以减少CRRT时抗生素剂量调整的诸多不确定性。

略，读者需要可向编辑部索取）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.08.001

R631

C

1671-0800（2016）08-0981-04

2016-08-10

（本文编辑：孙海儿）

310014杭州，浙江省人民医院

孙仁华，主任医师，教授，浙江省医学会重症医学分会主任委员，浙江省ICU质控中心副主任，中华医学会重症医学分会委员。Email：jqin168@hotmail.com