肥胖儿童早期肾脏损害指标的相关因素分析

尹春燕，楚海平，肖延风，易晓青，徐尔迪

(西安交通大学第二附属医院儿科，陕西西安　710004)



◇临床研究◇

肥胖儿童早期肾脏损害指标的相关因素分析

尹春燕，楚海平，肖延风，易晓青，徐尔迪

(西安交通大学第二附属医院儿科，陕西西安710004)

目的分析肥胖儿童早期肾脏损害的敏感指标及影响肾损害的相关因素。方法按照尿中微量白蛋白(MAU)的水平将肥胖儿童分为肥胖肾损组、肥胖非肾损组，并选择正常体重儿童作为对照组，比较不同组间尿β2微球蛋白(β2MG)、尿白蛋白(ALB)、尿IV胶原纤维蛋白(CIV)，尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)的水平。并用多元线性回归进一步分析肾脏损害的危险因素。结果单因素方差分析发现，尿MAU、CIV在3组间比较均具有统计学差异(P<0.05)，进一步用LSD检验发现CIV两组间比较均具有统计学差异(P<0.05)，尿MAU在肥胖非肾损组与肥胖肾损组间比较具有统计学差异(P<0.05)，在对照组与肥胖非肾损组间比较无统计学差异(P>0.05)；多元线性回归分析显示，收缩压标准化分值(SDS-SBP)、BMI标准化分值(SDS-BMI)、CIV、TNF-α与尿MAU显著相关。结论肥胖儿童主要以肾小球损害为主；CIV预测肾小球损害是更灵敏的指标；SDS-SBP、SDS-BMI、CIV、TNF-α为儿童肥胖肾脏损害的危险因素。

肥胖儿童；肾脏损害；尿IV胶原纤维蛋白(CIV)；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

随着肥胖发病率的逐年上升，肥胖相关性肾小球疾病(obesity-relatedglomerulardisease,ORG)得到越来越多学者的关注。成人肥胖相关性肾病已有较多研究，针对儿童的研究仍然比较少。目前关于肥胖相关的肾脏损害，国外主要集中在尿微量白蛋白(micro-albumin,MAU)及相关危险因素的研究，国内也主要是通过对MAU的研究来发现肥胖儿童肾损伤。MAU是一个反映肾小球损害较为可靠的指标，但儿童单纯性肥胖肾脏损害可能发生在肾小球及肾小管等多个部位。单纯以肾小球损害做为判断肾损害的依据不够充分，可能存在比MAU更为敏感的指标。为了全面分析肥胖儿童肾损害的状况，本研究选取尿白蛋白和尿IV型胶原(collagenIV,CIV)作为肾小球损害的指标，β2微球蛋白(β2MG)和尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase,NAG)作为肾小管损害指标，进行肥胖儿童肾脏损害的临床实验研究。

1　对象与方法

1.1研究对象

1.1.1研究对象的分组①肥胖组：2011年7月至2013年5月在本院小儿内分泌专科门诊确诊的178例单纯性肥胖儿童。年龄分布7～16岁，其中男114例，女64例。②对照组：同时期在西安市区中小学抽取健康儿童84名，男53例，女31例，年龄分布7～17岁。常规体格检查未发现异常，无特殊疾病史，体重、身高均在正常范围。

1.1.2纳入及排除标准纳入BMI大于同年龄同性别2个标准差的儿童，均对其进行详细的病史记录及相关的体格检查，并对肥胖儿童进行血皮质醇、性激素和甲状腺功能等测定，进一步排除PraderWilli、Laurence-MoonBiedlesyndrome等遗传代谢性肥胖，排除内分泌疾病如甲状腺功能减低、Cushing综合征等原因导致的肥胖。近半年内未进行任何形式的体质量干预；无全身器质性疾病。

1.2诊断

1.2.1单纯性肥胖的诊断标准以BMI为指标，采用中国肥胖问题工作组制定的超重、肥胖筛查界值点为诊断标准[1]，BMI大于同年龄同性别2个标准差诊断肥胖症。进一步通过病史、查体等排除继发性肥胖。BMI=体质量/身高2(kg/m2)。

1.2.2肾脏损害的诊断标准尿液中白蛋白(ALB)<20mg/L属于正常尿蛋白，为非肾损伤；位于20～200mg/L之间定义为微量白蛋白，为肾损伤[2]。

1.3生理指标的测量

1.3.1身高和体质量的测量方法使用金属立柱式身高计测量身高，精确到0.1cm。体质量：采用RGZ-120型体质量秤测量空腹去衣体质量，精确到0.1kg。测量时要求调查对象只穿一层轻薄的短衫和短裤，脱鞋。

1.3.2腰围(waist)的测量方法研究对象取垂直站立姿势，双足分开25～30cm，使体质量均匀分布，在正常呼气末测量，取双侧腋中线处髂前上棘与肋骨下缘连线中点的水平方向测量，使用软皮尺测量，让皮尺贴着皮肤表面但不压迫软组织，读数准确到0.1cm。

1.3.3血压的测量方法在安静状态下，用汞柱式血压计测量血压，间隔2min，连续测2次取其均值。记录结果包括收缩压(SBP)以及以变调音确定舒张压(DSP-4)。

1.4实验方法

1.4.1血液及尿液标本的采集和处理禁食12～14h后，取受试者空腹血4mL，静置30min后以高速离心机4 000r/min离心6min，取出上层血清，-70 ℃冰箱保存。取受试者随机中段尿5mL，以4 000r/min离心6min，取出上层尿液，-70 ℃冰箱保存。

1.4.2血液及尿液指标的检测酶联免疫法测定血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(CRP)及尿β2MG、尿ALB、尿CIV、尿NAG。

2　结　　果

2.13组儿童人体测量学指标的比较根据肥胖儿童尿中白蛋白的含量，将178例肥胖儿童分为肥胖肾损组62例(尿液中白蛋白20～200mg/L)，肥胖非肾损伤组男126例(尿液中白蛋白<20mg/L)，同时以正常体重儿童84例为对照组。对3组儿童的人体测量学指标进行了比较。结果显示，3组儿童 腰臀比(W/H)无统计学差异(P>0.05)。单因素方差分析发现，BMI、SDS-BMI(BMI标准化分值)、腰围身高比(WHtR)、SDS-SBP(收缩压标准化分值)、SDS-DBP(舒张压标准化分值)在3组间比较均具有统计学差异(P<0.05)，进一步用LSD验后检验发现，上述指标两组间比较均具有统计学差异(P<0.05)，且在对照组、肥胖非肾损组、肥胖肾损组间呈逐渐升高趋势(表1)。

2.23组儿童肾脏早期损害指标的比较对3组儿童肾脏早期损害相关指标进行了比较，结果显示3组儿童NAG、β2MG无统计学差异(P>0.05)。单因素方差分析发现尿MAU、CIV在3组间比较均具有统计学差异(P<0.05)，进一步用LSD验后检验发现CIV两组间比较均具有统计学差异(P<0.05)，尿MAU在肥胖非肾损组与肥胖肾损组间比较具有统计学差异(P<0.05)，在对照组与肥胖非肾损组间比较无统计学差异(P>0.05，表2)。

表13组儿童人体测量学指标的比较

Tab.1Comparisonofanthropometricindicatorsinthethreegroups

±s)

表23组儿童肾脏早期损害相关指标的比较

Tab.2　Comparison of the markers of early renal injury in the three groups±s)

2.3肥胖儿童尿白蛋白及肾脏损害因素的相关分析以178例肥胖儿童作为研究对象，以尿MAU作为因变量，以与肾脏损害相关的其余因素(BMI、SDS-BMI、waist、W/H、TG、BUN、Scr、CIV、NAG、β2MG、Hs-CRP、TNF-α、SDS-SBP、SDS-DBP)作为自变量，进行相关分析。结果显示，MAU与BMI、SDS-BMI、TG、CIV、TNF-α、Hs-CRP、SDS-SBP均具有显著相关性(P<0.05，表3)。

表3肥胖儿童尿白蛋白及肾脏损害因素的相关分析

Tab.3CorrelationofMAUwithrenalinjuryfactorsinobesechildren

参数尿MAURPBMI(kg/m2)0.403<0.05SDS-BMI0.481<0.05Waist(cm)0.1120.268W/H-0.1700.063WHtR-0.0490.614TG(mmol/L)0.342<0.05BUN(mmol/L)0.0460.584Scr(μmol/L)0.1480.105CIV(μg/L)0.434<0.05β2MG(μg/mL)0.0800.323NAG(U/L)-0.0750.439TNF-α(pg/mL)0.321<0.05Hs-CRP(mg/dL)0.279<0.05SDS-SBP0.296<0.05SDS-DBP0.1440.105

2.4肥胖儿童肾脏损害的多元线性回归以尿MAU作为因变量，以与MAU相关因素BMI、SDS-BMI、waist、W/H、TG、BUN、SCR、CIV、NAG、β2MG、Hs-CRP、TNF-α、SDS-SBP、SDS-DBP作为自变量，进行多元线性回归分析。结果显示，SDS-SBP、SDS-BMI、CIV、TNF-α与尿MAU显著相关，SDS-SBP是MAU升高的主要危险因素，其次SDS-BMI、CIV、TNF-α与MAU水平升高有一定关系(表4)。

表4 肥胖儿童与尿微量白蛋白相关的多元线性回归分析

Tab.4MultipleregressionanalysistodeterminetheassociationofobesityinchildrenwithMAU

参数回归系数(95%CI)PSDS-BMI2.01(0.02～3.21)<0.05CIV(μg/L)1.92(0.84～4.02)<0.05SDS-SBP2.32(0.81～4.65)<0.05TNF-α(pg/mL)1.64(-0.25～3.84)<0.05

3　讨　　论

肥胖相关性疾病日益引起人们的重视。越来越多的研究证明，青少年时期的肥胖可导致成年人患肾病疾病的风险增加，肥胖可以使肾功能不断恶化直到出现终末期肾病甚至死亡[3]。儿童和青少年肥胖很少导致终末期肾病，但很多年轻肥胖患者存在从微量白蛋白肾病范围的白蛋白等不同程度蛋白尿[4]。尿白蛋白是反映肾脏血流动力学和代谢的敏感指标，目前国内外普遍认为其可作为早期肾损伤的预测标志[4]。因此，我们选择以尿白蛋白作为评估肥胖患儿是否存在肾脏损害。本研究发现178例肥胖患儿中有62例存在肾脏损害，占总人数的34.83%，由此可见超过1/3的肥胖患儿都存在肾脏损害，这与国内外的数据较为接近，应对肥胖引起的肾脏损害给予足够重视。对3组儿童肥胖相关的人体测量学指标比较发现，BMI、SDS-BMI(BMI标准化分值)、腰围身高比(WHtR)在3组间比较均具有统计学差异(P<0.05)。大量研究也证明，肥胖是ORG发生发展的一个独立危险因素。肥胖与肾功能密切相关，随着肥胖的进展肾脏损害程度逐渐加重。

3.13组儿童肾脏损害相关指标的分析尿MAU作为早期肾脏损害的敏感指标，与肾脏病理损害之间存在一定关联，其水平随病理损害的加重而增加，因此可反映肾脏损害的严重程度。但是单纯以MAU作为肾小球损害的指标是不够的，因为肥胖导致的早期肾脏损害可能不仅局限于肾小球，肾小管在早期也可能存在损害；而且可能存在比MAU更为敏感的指标。因此，我们选取尿白蛋白和CIV作为检测肾小球损害的指标，同时选取β2MG和NAG作为肾小管损害的指标。比较对照组、肥胖肾损组及肥胖非肾损组儿童上述指标的差异，结果显示，尿CIV及MAU在肥胖肾损组患儿中的水平显著高于非肾损组，说明在肥胖相关性肾脏损害中，肾小球损害出现的更早、更严重。而国内很多文献也报道了肥胖儿童肾损伤的基本情况，主要为肾小球的损害，而肾小管损伤不明显[5-6]。此外，我们发现CIV在对照组与肥胖非肾损组间比较有统计学差异，尿MAU对照组与肥胖非肾损组间比较无统计学差异，说明尿CIV与尿白蛋白相比，是预测肾小球损害的更为灵敏的指标。

3.2肥胖儿童肾脏损害的相关分析目前国内外对肥胖儿童肾脏损害的相关影响因素的研究较少，为了研究与肥胖儿童肾脏损害相关的因素，以尿MAU作为因变量，以与肾脏损害相关的因素进行分析，发现MAU与BMI、SDS-BMI、TG、CIV、TNF-α、Hs-CRP、SDS-SBP均具有显著相关性，进一步进行多元线性回归分析发现SDS-SBP是MAU升高的主要危险因素，其次SDS-BMI、CIV、TNF-α与MAU水平升高有一定关系。

高BMI值与慢性肾病的风险密切相关[7]。FERRIS等[8]在一项长达6年的纵向研究中发现，高水平的BMI值与尿蛋白明显相关，尿蛋白量随着BMI值的增加而增加。国内沈雯雯等[9]发现，BMI下降的同时，尿蛋白会随之减少，并证明BMI下降是白蛋白减少的独立相关因素。本研究发现，肾损组BMI明显高于非肾损组，多因素分析提示随着BMI的增加，可出现肾脏损害。因此，高BMI为肾脏损害的危险指标。

相关研究表明，血压值的增加与肥胖的增长程度平行[10]，收缩压可增加MAU的排出，随着血压的升高，肾脏损害逐步加重，高血压引起的血流动力学改变和非血流动力学为缺血性肾脏病的主要原因。其中，肾小球入球小动脉扩张、出球小动脉收缩以及RPF增加使肾小球跨毛细血管静水压增加，肾小球滤过屏障对被滤过物分子大小的选择性滤过功能受损，引起蛋白的超滤过，蛋白排出增加，最终导致肾脏形态、结构和功能的损害[11]。蛋白滤出增加的同时，可能具有内在的肾毒性可加速肾脏损害，表现为蛋白尿越严重，肾脏病变进展越迅速[12]。病理表现为肾脏小动脉病变，即动脉玻璃样变和肌内膜增厚。临床可表现为早期的夜尿增多和蛋白尿，也可出现高血脂和高尿酸血症以及晚期的终末期肾衰竭。

CIV是一种大分子基质胶原，属非纤维胶原。由3条A肽链组成，为3股螺旋结构，是肾小球基底膜和系膜基质(ECM)胶原成分中最重要的胶原蛋白。当基底膜受损时，尿中CIV明显升高，也是肾小球系膜损伤的标志物之一[13]。本研究发现，肥胖儿童尿CIV与MAU呈正相关，随MAU增加而增加。说明肾小球基底膜受损是引起尿微量白蛋白的增加的重要因素。

TNF-α是肥胖患儿肾脏损害的重要危险因素，可能参与了肾脏的损害。研究显示，肥胖成人和儿童及青少年体内TNF-α等炎症因子均高于正常体重者[14]，并且发现炎性细胞因子在肥胖相关性肾小球病变人群中高于性别和年龄匹配的对照组。这些细胞因子能直接或间接引起内皮功能紊乱，内皮功能紊乱通过复杂的细胞因子等途径导致炎症活动，从而引起内皮功能紊乱的恶性循环，慢性炎症在尿MAU及血管病变之间可能起着媒介作用[15]。

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(编辑卓选鹏)

Markersofearlyobesity-relatedrenalinjuryinchildhood

YINChun-yan,CHUHai-ping,XIAOYan-feng,YIXiao-qing,XUEr-di

(DepartmentofPediatrics,theSecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversityHealthScienceCenter,Xi’an710004,China)

ObjectiveToanalyzethesensitivemarkersofearlyobesity-relatedrenalinjuryandexploretherelatedriskfactorsforrenalinjury.MethodsObesechildrenweredividedintokidneyinjuryobesegroupandnon-kidneyinjuredobesegroupaccordingtourinarymicro-albumin(MAU)level,andthechildrenwithnormalweightservedasthecontrolgroup.Urinaryβ2-microglobulin(β2MG),urinaryalbumin(ALB),urinaryproteincollagenIV(CIV),urinaryN-acetyl-β-D-glucosaminidase(NAG)levelswerecomparedbetweenthegroups.Andriskfactorsforrenalinjurywereanalyzedbymultivariatelinearregression.ResultsWefoundthaturinaryMAUandCIVsignificantlydifferedamongthethreegroupsbyANOVA(P<0.05).UrineCIVsignificantlydifferedbetweenanytwogroups(P<0.05).UrinaryMAUdifferedsignificantlybetweennon-kidneyinjuredobesegroupandkidney-injuredobesegroup(P<0.05),butnotbetweennon-kidneyinjuredobesegroupandcontrolgroup(P<0.05).SDS-SBP,SDS-BMI,CIVandTNF-αwerecloselyrelatedtorenalinjuryinobesechildrenbymultivariatelinearregression.ConclusionObesechildrenhavemainlyglomerulardamage.CIVisamoresensitiveindicatorofglomerulardamage.SDS-SBP,SDS-BMI,CIVandTNF-ɑareriskfactorsforobesity-relatedrenalinjury.

obesechild;renalinjury;collagenIV(CIV);TNF-ɑ

2016-02-05

2016-04-05

国家自然科学基金资助项目(No.81172689)

肖延风.E-mail:xioayanfeng0639@sina.com

R723.14

A

10.7652/jdyxb201605021

SupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No.81172689)

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160817.1117.002.html(2016-08-17)