ACEI/ARB类和CCB类降压药对高血压性脑出血患者血清炎性因子水平和预后的影响

武丽芳，杜剑峰



ACEI/ARB类和CCB类降压药对高血压性脑出血患者血清炎性因子水平和预后的影响

武丽芳，杜剑峰

目的探讨ACEI/ARB类和CCB类降压药对高血压性脑出血患者急性期血清炎性因子水平和预后情况的影响。方法127例高血压性脑出血患者按照脑出血前服用降压药的种类分为A组(35例,脑出血发病前已规范服用ACEI/ARB类降压药)、B组(28例，脑出血发病前已规范服用CCB类降压药)和C组(64例，脑出血发病前未规范服用任何降压药)，进一步将C组患者随机分为2组，记为D组(脑出血发病后规范服用ARB类降压药)和E组(脑出血发病后规范服用CCB类降压药)，各32例。于发病第3天检测所有患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，同时复查头颅CT评估脑水肿情况。发病第1天和第30天时，按照NIHSS评分标准评估患者神经缺损状况。结果发病第3天时，A组和B组患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平及血压脑水肿体积均显著低于C组(P<0.05)，但A、B组组间及D、E组组间各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；发病30 d各组死亡率比较差异无统计学意义(P=0.70)，但A组和B组NIHSS评分均显著低于C组(P=0.01，P=0.04)，A、B组组间及D、E组组间NIHSS评分比较差异无统计学意义(P=0.74，P=0.64)。结论对于高血压性脑出血患者，早期规范服用ACEI/ARB类或CCB类降压药可改善患者预后情况,可能与降低血清多种炎性因子水平相关。

降血压药；高血压；脑出血；炎性因子

0　引言

脑出血(Intracerebral hemorrhage，ICH)是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，常见病因包括高血压合并小动脉硬化、动脉瘤及脑血管畸形等，是一种临床急危重症[1-2]。脑水肿是脑出血后重要的并发症，也是ICH病理损伤机制的重要组成部分，一般在发病48 h后达到高峰，持续3 d～3周，脑水肿可加重患者颅内压升高，甚至导致脑疝形成，是影响脑出血患者预后的重要因素[3-4]。有研究表明，炎性因子在脑水肿的形成中发挥重要作用，同时也有研究发现，ACEI/ARB类降压药和CCB类降压药均具有调节高血压患者血清IL-1β、IL-6和肿瘤转移因子-α(TNF-α)等炎性因子的作用[5-8]。但关于高血压性脑出血患者应用不同降压药对血清相关炎性因子及预后的影响，国内外均鲜有文献报道。本文在该领域进行探讨，为临床工作提供参考。

1　资料与方法

1.1研究对象通过我院伦理委员会审核批准，并经患者充分知情同意，收集2012年9月至2015年2月在我科住院的127例符合纳入标准的高血压性脑出血患者的临床资料。入组标准：①符合高血压性脑出血的诊断标准，并经头颅CT和(或)MRI确诊脑出血，出血量10～30 mL；②脑出血首次发作，且在发病24 h内入院接受治疗；③患者意识清楚；④高血压治疗方案为ACEI/ARB类或CCB类降压药单药治疗，或未接受正规治疗。排除标准：①脑干或小脑出血；②使用ACEI/ARB、CCB类以外的降压药，包括各种利尿剂及交感神经抑制剂等治疗的患者；③采用多种降压药联合治疗的患者；④严重意识障碍;⑤严重心、肝、肾功能障碍；⑥哺乳期或妊娠期妇女；⑦药物过敏。按照入院前有无服用降压药及降压药种类，分为A组(35例，入院前已正规服用ACEI或ARB类降压药)、B组(28例，入院前已正规服用CCB类降压药)和C组(64例，入院前未正规服用任何降压药)，进一步将C组患者随机分为2组，记为D组(入院后已正规服用ARB类降压药)和E组(入院后正规服用CCB类降压药)，各32例。

1.2治疗方法所有患者根据病情给予降颅压、维持血糖和电解质平衡、预防并发症及液体支持等基础治疗。A组和B组患者继续住院前降压方案；D组患者给予缬沙坦80 mg，每日1次，最高加量至160 mg；E组患者给予硝苯地平控释片30 mg，每日1次，最高加量至60 mg。

1.3评价指标

1.3.1血清炎性因子水平检测发病第3天检测所有患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平。检查当日清晨患者空腹状态下抽取静脉血3 mL，所有检测工作均由我院检验科完成。

1.3.2头颅CT评估脑水肿发病第3天复查头颅CT，评估患者脑水肿情况，脑出血及水肿带体积按田氏公式计算，即最大横截面长轴×最大横截面短轴×出血层面(或水肿层面)×π/6，脑水肿体积=水肿带体积-脑出血体积。

1.3.3NIHSS评分及死亡率所有患者在发病第1天和第30天，采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)进行评分，并统计各组患者30 d死亡率。

2　结果

2.1患者基线资料三组患者年龄、性别比例、糖尿病患病情况、入院时收缩压、舒张压、高血压患病时间、入院时NIHSS评分及脑出血体积等相关基线资料的差异均无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。见表1。

表1　三组患者基线资料比较(例，%)

2.2各组患者血清炎性因子水平发病第3天，A组和B组血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平低于C组(P<0.05)，A、B组组间及D、E组组间各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3患者水肿体积比较发病第3天，A、B、C三组患者脑水肿体积分别为(30.21±15.32)、(29.42±15.10)、(38.61±16.75)mL，A组和B组脑水肿体积均明显小于C组(P=0.03，P=0.02)，A组和B组之间差异无统计学意义(P=0.84)；D组和E组脑水肿体积分别为(36.79±15.80)mL和(39.53±17.38)mL，两组比较差异无统计学意义(P=0.52)。

表2　发病第3天各组血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平比较

注：与C组比较，*P<0.05，**P<0.01

2.4各组患者血压水平的变化发病第3天，A组和B组收缩压低于C组(P=0.02，P=0.01)，两组舒张压水平亦低于C组(P=0.01，P=0.01)，其余各组间各指标差异均无统计学意义；发病第30天，各组收缩压和舒张压比较差异均无统计学意义。见表3。

表3　各组患者血压水平的变化情况(mmHg)

注：与C组比较，*P<0.05

2.5发病30 d NIHSS评分及死亡率比较发病30 d内A组、B组、C组分别死亡6例(17.14%)、5例(17.86%)和15例(23.54%)，三组死亡率比较差异无统计学意义(P=0.70)；D组和E组分别死亡7例(21.88%)和8例(25.00%)，两组死亡率比较差异无统计学意义(P=0.77)。发病30 d,A组、B组、C组的NIHSS评分分别为(10.76±4.68)分、(11.20±4.71)分和(14.45±6.13)分，A组和B组低于C组(P=0.01，P=0.04)，A组和B组之间差异无统计学意义(P=0.74)；D组和E组NIHSS评分分别为(13.94±6.80)分和(14.83±6.08)分，两组比较差异无统计学意义(P=0.64)。

3　讨论

随着对ICH神经损伤研究的不断深入，越来越多的研究发现，ICH急性期血清炎性因子水平与神经损伤和患者预后情况密切相关，所涉及的炎性因子包括多种白细胞介素(IL-1α、IL-2β、IL-2、IL-6、IL-8等)、TNF-α、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、基质金属蛋白酶类(MMP-2、MMP-9)、干扰素-γ(IFN-γ)和P选择素等[5-6,9-12]。有研究发现，炎性因子不仅与ICH患者发生脑水肿状况密切相关，其参与ICH病理损伤的机制可能还包括：①多数炎性因子可通过花生四烯酸途径增加脑自由基生成，加重组织缺血缺氧和损伤；②部分炎性因子参与细胞凋亡的调节，增加神经元细胞凋亡。目前，IL-1β、IL-6和TNF-α是ICH相关研究中关注较多的3种炎性因子。研究发现，TNF-α不仅可以直接作用于ICH患者血肿及其周围的血管内皮细胞，破坏细胞间的紧密连接，破坏血脑屏障通透性导致血管源性脑水肿的发生。多数研究还认为，TNF-α是ICH患者最先起作用的始动炎性因子，具有广泛的生物活性，可以活化各种炎性细胞释放多种炎性因子，通过活化炎性反应下游的其他产物，进一步加重神经功能损伤。IL-1β和IL-6具有激活血管内皮细胞和白细胞的作用，可诱导ICAM-1表达上调，增强细胞间黏附性，减慢移行速度，增加移行过程中细胞因子释放，增强炎性反应。另外，IL-1β和IL-6还通过增加脑自由基生成，使NO表达上调，进一步改变血脑屏障通透性，加重脑水肿发生。

长期高血压不仅可以改变患者血清相关炎性因子水平，部分炎性因子(包括IL-6和TNF-α)还参与高血压的生理病理进程，甚至部分炎性因子是高血压发作的独立危险因素，表明控制炎性因子水平对于高血压的防治有重要意义[7-8,13-14]。有研究发现，ACEI和ARB类降压药可降低血清中多种炎性因子水平，目前相关机制尚不清楚，可能在于两者可通过抑制血管紧张素Ⅱ表达，从而抑制血管紧张素Ⅱ介导的过氧化物酶体增殖因子活化受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)的表达，而PPARγ参与多种炎性因子的基因调控，最终起到影响患者血清炎性因子水平的作用[15]。有研究发现，CCB类降压药具有调节炎性因子水平的作用，可能机制在于CCB类降压药可通过抑制NADPH氧化酶相关调节亚基磷酸化来抑制其活化，抑制ROS产生，从而减轻炎性反应[16-17]。本研究主要对比ACEI/ARB类和CCB类降压药，而未对其他降压药进行研究，一方面，ACEI/ARB类和CCB类两类降压药目前在临床中应用较广泛；另一方面，临床中，应用交感神经抑制药降压的患者多伴有心脏疾病，增加研究混杂因素，故本研究暂未对所有降压药作用进行研究。

高血压性脑出血患者具备慢性炎症和急性炎性反应的双重特点，本研究首次探索不同类型降压药对此类人群血清相关炎性因子的影响，及可能对患者预后情况的影响。结果提示：对于高血压性脑出血患者，三组患者在脑出血急性期时血压水平无显著差异，而发病第3天时，脑出血发作前规范服用ACEI/ARB类和CCB类降压药均可更快降低患者血压水平，有效降低脑出血发作后急性期血清炎性因子水平，降低脑水肿发生率，且对患者预后也有重要意义，能显著提高患者30 d基本康复率。对于应用ACEI/ARB类或CCB类两种不同类型降压药的患者，两组在各指标上均无显著差异。

综上所述，高血压患者积极规范应用ACEI/ARB类和CCB类降压药，不仅可减轻高血压本身对心脑血管、肾脏等靶器官的损害，还可能通过调节炎性因子的方式改善患者脑出血发作后的预后情况。

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Effect of ACEI/ARB and CCB on serum inflammatory cytokines and prognosis of patients with hypertensive intracerebral hemorrhage

WU Li-fang,DU Jian-feng

(Department of Neurology,Affiliated Hospital of Yan′an University,Yan′an 716000,China)

ObjectiveTo study the effect of ACEI/ARB and CCB on serum inflammatory cytokines and prognosis of patients with hypertensive intracerebral hemorrhage(HICH).MethodsTotally 127 cases with HICH were divided into group A (taking ACEI/ARB regularly before the onset of ICH,n=35),group B (taking CCB regularly before the onset of ICH,n=28) and group C (taking no antihypertensive before the onset of ICH,n=64).Then patients of group C were randomly divided into group D(taking ARB regularly after the onset of ICH,n=32) and group E(talking CCB regularly after the onset of ICH,n=32) by random number table.On the third day after the onset of ICH,the serum levels of IL-1β,IL-6 and TNF-α were detected,meanwhile,head CT was reviewed to evaluate intracranial edema.On the 1st and 30th day,the degree of nervous function defect of patients was evaluated by NIHSS.ResultsOn the third day,the serum inflammatory cytokines,blood pressure and the cerebral edema volume of group A and group B were lower than those of group C(P<0.05).However,there was no significant difference between group A and group B,or between group D and group E(P>0.05).On 30th day,no significant difference in mortality among the groups was found(P=0.70),but the NIHSS of group A and group B was still lower than group C(P=0.01,P=0.04),there was no significant difference between group A and group B(P=0.74),or between group D and group E(P=0.64).ConclusionBefore the onset of ICH,taking ACEI/ARB and CCB regularly can improve the prognosis for patients with HICH,which may be related to down-regulating the serum inflammatory cytokines.

Antihypertensive;Hypertension;Intracerebral hemorrhage;Inflammatory cytokines

2016-01-11

延安大学附属医院神经内科，陕西 延安 716000

10.14053/j.cnki.ppcr.201609012