氨茶碱联合呼吸功能训练治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的Meta分析

张婷婷，张　娟，张会杰*

1.中国药科大学(江苏 南京 210000) 2.南京医科大学第二附属医院(江苏 南京 210011)



氨茶碱联合呼吸功能训练治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的Meta分析

张婷婷1，张娟2，张会杰2*

1.中国药科大学(江苏 南京 210000) 2.南京医科大学第二附属医院(江苏 南京 210011)

目的系统评价氨茶碱联合呼吸功能训练治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期的临床疗效。方法计算机检索CochraneLibrary、Pub、Med、CNKI、维普和万方数据库，查找氨茶碱联合呼吸功能训练治疗COPD稳定期患者疗效的随机对照试验(RCT)。检索时限从建库至2015年12月，按照纳入与排除标准筛选文献，采用软件RevMan5.3进行Meta分析。结果最终纳入11个RCT，共计832例患者，Meta分析结果显示与对照组相比，氨茶碱联合呼吸功能训练可显著改善COPD患者第一秒用力呼气容积(FEV1)值[SMD=0.71，95%CI(0.43，1.00)，P<0.000 01]、第一秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)值[SMD=0.68，95%CI(0.18，1.18)，P=0.008]和6min步行距离(6MWD)[SMD=0.94，95%CI(0.46，1.41)，P=0.000 1]。结论在COPD稳定期，氨茶碱联合呼吸功能训练治疗可改善患者的FEV1、FEV1/FVC值和运动耐量。

氨茶碱；呼吸功能训练；慢性阻塞性肺疾病；Meta分析；随机对照试验

慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)是一种可预防和治疗的疾病，以持续性气流受限为特征，气流受限多呈进行性进展，与气道和肺对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关。COPD的治疗包括药物治疗、肺康复、氧疗、机械通气支持和手术治疗等。2016年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)里提到在平地步行时有气短症状的COPD患者应进行肺康复训练以改善症状、提高生活质量。近年来，有多篇[1-11]关于小剂量氨茶碱联合呼吸功能训练治疗COPD稳定期临床研究的报道，由于单个试验样本量较小，方法学质量尚不清楚，纳入及排除标准、干预措施、疗程和观察的结局指标不同，结论有待验证。因此，本文对所纳入的随机对照试验(RCT)进行系统评价，为该方法的临床疗效提供理论依据。

1　资料与方法

1.1数据来源计算机检索CochraneLibrary、Pub、Med、CNKI(中国知网)、维普和万方数据库，查找有关氨茶碱联合呼吸功能训练治疗COPD的RCT。英文检索词：chronicobstructivepulmonarydisease、aminophylline、respiratoryfunctiontraining、pulmonaryrehabilitation等；中文检索词：慢性阻塞性肺疾病、氨茶碱、呼吸功能训练、肺康复等；检索时限为建库至2015年12月。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准①研究设计为RCT，限中、英文文献；②研究对象符合慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)关于COPD的诊断标准[11]，且均处于疾病的稳定期；③干预措施对照组在常规治疗的基础上口服氨茶碱100mg/次，2次/d，连续服药3个月以上。试验组在对照组药物治疗的基础上进行呼吸功能训练，主要包括腹式呼吸及缩唇呼吸。常规治疗包括氧疗、化痰、止咳及抗感染等；④结局指标第一秒用力呼气容积(forcedexpiratoryvolumein1second，FEV1)、第一秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)和6min步行距离(6MWD)。

1.2.2排除标准①疾病的诊断标准未明确指出；②原始研究数据不能运用；③疗程未明确指出，给药途径、给药剂量和干预措施不一致；④结局指标未包含FEV1或FEV1/FVC；⑤重复发表的文献；⑥非中、英文文献。

1.3文献筛选及偏倚风险评价由2名评价员阅读题目和摘要进行初筛后，按纳入与排除标准仔细阅读全文决定是否纳入。提取文献信息，包括题目、作者、发表时间和期刊；研究设计类型；研究对象的基本情况，包括试验组和对照组的样本量、性别比例和年龄；干预措施和结局指标等，汇总成表格并再次核对纳入的研究。采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估表对纳入研究进行偏倚风险评价。

1.4统计学分析采用RevMan5.3软件进行Meta分析。连续结局变量采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)进行计算，95%置信区间为效应量。采用χ2检验并结合I2分析纳入研究结果间的异质性的大小。若P>0.01，I2≤50%，则各研究结果同质，选择固定效应模型计算合并量；若P<0.01，I2≥50%，则各研究结果不同质，使用敏感性分析或分层分析等异质性处理方法，使之达到同质后，再用固定效应模型；如经异质性分析和处理后，各研究结果间仍不具有同质性，则选择随机效应模型。

2　结果

2.1文献检索结果初步检索文献67篇，去重并按纳入与排除标准筛选后，最终纳入11篇文献[1-11]，共832例患者。文献筛选流程及结果见图1，纳入研究的基本特征见表1。

图1　文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的质量评价方法学质量评价结果见表2。

2.3Meta分析结果

2.3.1FEV1值改善情况有10个RCT(n=760)报道了氨茶碱联合呼吸功能训练治疗对COPD稳定期患者FEV1值的改善情况，疗程最长为6个月。随机效应模型Meta分析结果显示两组在改善COPD稳定期患者FEV1值方面有显著差异[SMD=0.71，95%CI(0.43，1.00)，P<0.000 01](图2)，各研究结果间存在统计学异质性[P=0.00 01，I2=73%]。

表1　纳入文献的基本特征

注：T：试验组；C：对照组；①：FEV；②：FEV1/FVC；③：6MWD;*：该研究记录的是平均年龄，实验组平均年龄为(56.54±6.36)岁，对照组平均年龄为(57.31±6.19)岁。

表2　纳入研究的偏倚风险评价

图2　氨茶碱联合呼吸功能训练治疗对COPD稳定期患者FEV1值的改善情况

2.3.2FEV1/FVC值改善情况有8个RCT(n=629)报道了氨茶碱联合呼吸功能训练治疗对COPD稳定期患者FEV1/FVC值的改善情况，疗程最长为6个月。随机效应模型Meta分析结果显示两组在改善COPD稳定期患者FEV1/FVC值方面有显著差异[SMD=0.68，95%CI(0.18，1.18)，P=0.008](图3)，各研究结果间存在统计学异质性[P<0.000 01，I2=89%]。

图3　氨茶碱联合呼吸功能训练治疗对COPD稳定期患者FEV1/FVC值的改善情况

2.3.36MWD值改善情况有5个RCT(n=330)报道了氨茶碱联合呼吸功能训练治疗对COPD稳定期患者6MWD值的改善情况，疗程最长为6个月。随机效应模型Meta分析结果显示两组在改善COPD稳定期患者6MWD值方面有显著差异[SMD=0.94，95%CI(0.46，1.41)，P=0.000 1](图4)，各研究结果间存在统计学异质性[P=0.003，I2=75%]。

图4　氨茶碱联合呼吸功能训练治疗对COPD稳定期患者6MWD值的改善情况

2.4异质性分析上述各结局指标中试验组与对照组相比均具有显著差异，但均存在异质性，I2在70%～90%之间。这可能是由于试验样本量较小、结局指标测量方法存在一定差别导致。

2.5发表偏倚分析由于纳入的研究较少，共11篇，具有相同结局指标的研究少于10篇，漏斗图检出效能降低。从纳入研究的偏倚风险评价(表2)可看出纳入研究中只有4篇报告了随机序列的产生方法，分配隐藏和盲法不清楚，说明存在一定的偏倚。

3　讨论

COPD发病机制尚未完全明了，香烟烟雾是最常见的危险因素，此外，室内生物燃料污染、职业暴露、城市大气污染、遗传、疾病也与COPD有关。吸入香烟烟雾和其他有害颗粒后引起肺部慢性炎症反应，导致肺实质损伤和破坏正常的修复和防御机制，这些病理学改变导致进展性的气流受限。主要炎症细胞有中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞(CD8+)，细胞因子有肿瘤坏死因子(TNF-α)、白三烯B4及白细胞介素IL-8等[12]。NaotakaNoda等[13]报道烟草烟雾通过抑制HDAC/Rac/CD9通路损伤肺泡巨噬细胞吞噬凋亡和坏死细胞的胞葬作用，凋亡细胞有害内容物释放，导致炎症反应。

氨茶碱为茶碱与二乙胺的复盐，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增加并增强其作用[14]，有多篇Meta分析评价了COPD患者口服茶碱的疗效[15-17]。氨茶碱为非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，提高细胞内环-磷酸腺苷(cAMP)及环-磷酸鸟苷(cGMP)水平，舒张支气管平滑肌和抑制气道炎症[18]，解除COPD患者气道平滑肌痉挛，此外，还有抗氧化、免疫调节和增强呼吸肌收缩力等作用。茶碱类药物治疗窗窄，在COPD的治疗中不作为一线用药。其支气管扩张作用只在血药浓度大于10μg/mL时较为明显，已接近中毒浓度。而在较低血药浓度5～10μg/mL时只能发挥抗炎作用[18]。KimYJ等[19]报道氨茶碱在低剂量(10μg/mL)时通过降低蛋白酶3和8的活性，抑制香烟提取物(CSE)诱导的人肺成纤维细胞细胞系MRC-5细胞凋亡，而在高剂量(超过50μg/mL)时则没有此作用。NaotakaNoda等[13]报道经过氨茶碱预处理的肺泡巨噬细胞在CSE或曲古抑菌素A(TSA，脱乙酰化酶抑制剂)存在的情况下，仍可增强胞葬作用、HDAC(脱乙酰化酶)和Rac(胞葬作用的一个关键介质)活性，表明氨茶碱可修复胞葬作用损伤，减少凋亡细胞有害内容物释放导致的炎症反应。王胜等[20]通过建立大鼠慢阻肺模型，证明氨茶碱能通过降低白细胞介素IL-8，IL-17及TNF-α，抑制支气管肺组织中TLR4mRNA和MUC5ACmRNA及其蛋白的表达，减轻气道炎症和气道黏液高分泌，治疗COPD。合理规律的应用小剂量茶碱，能使多数COPD患者获益[21]。

肺康复是指在个体化治疗、全面评估患者的基础上进行全面的干预，包括运动训练、教育和行为改变，旨在改善慢性呼吸道疾病患者的生理和心理状况以及促进增进健康行为的长期坚持[22]。肺康复训练包括耐力训练、间歇训练、阻力训练、上肢训练、神经肌肉电刺激和吸气肌训练等。吸气肌训练是肺康复训练中的一重要组成部分，由于肺过度充气，COPD患者的吸气肌泵的增压能力减弱，导致运动不耐受和呼吸困难。尽管耐力运动训练可使患者在运动能力方面获益和减少呼吸困难，但不能改善吸气肌的增压能力。

本次Meta分析结果显示，在氨茶碱治疗基础上联合呼吸功能训练对COPD稳定期患者的FEV1、FEV1/FVC值和运动耐量的改善均优于单用氨茶碱治疗。呼吸功能训练可能通过改善患者通气、保证呼吸道通畅、提高呼吸肌功能、促进排痰、改善肺和支气管组织血液代谢、加强气体交换效率，从而起到缓解症状的作用。本系统评价存在一定的局限性，各研究间存在统计学异质性；研究纳入例数偏少，质量偏低，可能未体现出亚组疗效；虽均为RCT，但只有4个研究报告了具体的随机方法，纳入的各研究没有描述显示采取了分配隐藏和盲法；各研究观察的结局指标不同，在评价各结局指标时纳入研究数目偏少。上述提示纳入研究存在不同程度的偏倚。因此，需要更多高质量的RCT，更加全面地选择结局指标，全面地评价氨茶碱联合呼吸功能训练对COPD稳定期患者的临床疗效。

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责任编辑：艾茜

AminophyllineCombinedwithRespiratoryFunctionTrainingforStableCOPD:AMeta-analysis

ZhangTingting1,ZhangJuan2,ZhangHuijie2*

(1.China Medical University，Nanjing 210000，China;2.The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210011,China)

ObjectiveTosystematicallyreviewtheeffectsofAminophyllinecombinedwithrespiratoryfunctiontraininginthetreatmentofstablechronicobstructivepulmonarydisease(COPD).MethodsDatabasesincludingtheCochraneLibrary,PubMed,CNKI,VIPandWanFangDataweresearchedfromthetheirestablishmentdatestoDecember2015tocollectrandomizedcontrolledtrials(RCTs)aboutthetreatmentofstableCOPDcombiningAminophyllinewithrespiratoryfunctiontraining.Theliteratureswerescreenedaccordingtotheinclusionandexclusionstandard.TheMeta-analysiswasperformedbyRevMan5.3software.Results11RCTsinvolving832participantswereincluded.Theresultsofmeta-analysisshowedthat:comparedwiththecontrolgroup,theAminophyllineplusrespiratoryfunctiontraininggroupsignificantlyimprovedforcedexpiratoryvolumeinonesecond(FEV1) [SMD=0.71，95%CI(0.43，1.00)，P<0.000 01],forcedexpiratoryvolumeinonesecondandforcedvitalcapacity(FEV1/FVC) [SMD=0.68，95%CI(0.18，1.18)，P=0.008]andsix-minutewalkdistance[SMD=0.94，95%CI(0.46，1.41)，P=0.0001].ConclusionAminophyllinecombinedwithrespiratoryfunctiontrainingcouldimproveFEV1,FEV1/FVCandexercisetolerance.

aminophylline;respiratoryfunctiontraining;COPD;meta-analysis;randomizedcontrolledtrials

张婷婷(1991- )，女，广东汕头人，硕士在读，研究方向：药物临床试验；*

张会杰，男，博士，副主任药师，主要从事药物临床试验管理工作。

R563.9

A

1008-8164(2016)03-0036-05

2016-06-12